1. Trình
bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của vitamin K.
2. Cơ chế tác dụng, dược động học và áp dụng điều trị của dẫn xuất warfarin và heparin. So sánh hai thuốc trên.
3. Cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc kháng tiểu cầu
2. Cơ chế tác dụng, dược động học và áp dụng điều trị của dẫn xuất warfarin và heparin. So sánh hai thuốc trên.
3. Cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc kháng tiểu cầu
I.
CƠ CHẾ CẦM MÁU VÀ HUYẾT KHỐI
1.1. Cơ chế cầm máu
Cầm máu
là làm ngừng chảy máu do tổn thương thành mạch
Có 3 giai đoạn liên
quan đến sự cầm máu là: sự co mạch máu, hành lập nút tiểu cầu và thành lập cục
máu đông (huyết khối).
-
Sự co mạch máu: co mạch máu để giảm sự mất
máu. Sự co mạch nhờ thromboxan A2 và nhiều chất khác được phóng thích từ tiểu cầu.
-
Sự thành lập nút tiểu cầu: khi thành mạch trơn láng
hoặc không có tổn thương, đông máu không xảy
ra.
Bước 1:
Tiểu cầu gắn vào nội mạc thành mạch bị tổn thương (lớp collagen bị phơi bày thông qua receptor GPI (glycoprotein I), tạo cục máu trắng bít vết thương để cầm máu tạm thời.
Bước 2:
Sau khi tiểu cầu gắn vào nội mạc, tiểu cầu được hoạt hóa và phóng thích các chất kích thích kết tụ tiểu cầu như: ADP, thromboxan A2.
Chất ức chế sự kết tập tiểu cầu: PGI2: ít được phóng thích.
Bước 3:
Các tiểu cầu tiếp tục gắn kết với nhau thông qua recetor GPIIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu với fibrinogen.
Bước 1:
Tiểu cầu gắn vào nội mạc thành mạch bị tổn thương (lớp collagen bị phơi bày thông qua receptor GPI (glycoprotein I), tạo cục máu trắng bít vết thương để cầm máu tạm thời.
Bước 2:
Sau khi tiểu cầu gắn vào nội mạc, tiểu cầu được hoạt hóa và phóng thích các chất kích thích kết tụ tiểu cầu như: ADP, thromboxan A2.
Chất ức chế sự kết tập tiểu cầu: PGI2: ít được phóng thích.
Bước 3:
Các tiểu cầu tiếp tục gắn kết với nhau thông qua recetor GPIIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu với fibrinogen.
Hình 1: Vai trò của tiểu cầu trong thành lập huyết khối
- Sự thành lập huyết khối: hay cơ
chế đông máu
Đông máu là quá trình biến máu từ dạng lỏng sang dạng đặc tức là cục máu đông hay huyết khối.
Huyết khối là mạng lưới fibrin bao lấy tế bào máu. Huyết khối làm chặt thêm nút tiểu cầu bít kín vết thương.
Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây truyền làm cho máu đông lại.
Đông máu là quá trình biến máu từ dạng lỏng sang dạng đặc tức là cục máu đông hay huyết khối.
Huyết khối là mạng lưới fibrin bao lấy tế bào máu. Huyết khối làm chặt thêm nút tiểu cầu bít kín vết thương.
Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây truyền làm cho máu đông lại.
Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai
đoạn:
- Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1)
- Giai đoạn tạo thành thrombin (2)
- Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông (3)
- Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1)
- Giai đoạn tạo thành thrombin (2)
- Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông (3)
Hình 2: Quá trình đông máu và cơ chế tác động của các chất chống đông máu
(1) Giai
đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase
Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo ra phức hợp prothrombinase.
Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo ra phức hợp prothrombinase.
* Cơ chế
ngoại sinh:
Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương. Mô ở vị trí tổn thương giải phóng ra yếu tố III và phospholipid.
Yếu tố III, IV, VII và phospholipid mô gây hoạt hóa yếu tố X.
Yếu tố X hoạt hóa, V, phospholipid và Ca+2 tạo thành phức hợp prothrombinase.
Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương. Mô ở vị trí tổn thương giải phóng ra yếu tố III và phospholipid.
Yếu tố III, IV, VII và phospholipid mô gây hoạt hóa yếu tố X.
Yếu tố X hoạt hóa, V, phospholipid và Ca+2 tạo thành phức hợp prothrombinase.
* Cơ chế
nội sinh:
Khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương hoặc bề mặt không trơn láng của mạch máu (ví dụ mảng xơ vữa) sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu làm giải phóng phospholipid.
Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố IX, VIII hoạt hóa, phospholipid và Ca+2 hoạt hóa yếu tố X.
Yếu tố X, V, phospholipid và Ca+2 tạo nên phức hợp prothrombinase.
Khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương hoặc bề mặt không trơn láng của mạch máu (ví dụ mảng xơ vữa) sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu làm giải phóng phospholipid.
Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố IX, VIII hoạt hóa, phospholipid và Ca+2 hoạt hóa yếu tố X.
Yếu tố X, V, phospholipid và Ca+2 tạo nên phức hợp prothrombinase.
PT: prothrombin time
là thời gian thrombin để đo lường chức năng đông máu của hệ ngoại sinh.
PT: 15-18 giây. Nếu thời gian PT dài, chức năng hệ ngoại sinh suy giảm.
Đo PT: thời gian để xuất hiện huyết khối khi thêm vào huyết tương bệnh nhân Ca+2 và thromboplastin (chính là thời gian biến fibrinoren thành fibrin).
PT cần theo dõi trong điều trị chống đông loại kháng vitamin Knhư warfarin.
là thời gian thrombin để đo lường chức năng đông máu của hệ ngoại sinh.
PT: 15-18 giây. Nếu thời gian PT dài, chức năng hệ ngoại sinh suy giảm.
Đo PT: thời gian để xuất hiện huyết khối khi thêm vào huyết tương bệnh nhân Ca+2 và thromboplastin (chính là thời gian biến fibrinoren thành fibrin).
PT cần theo dõi trong điều trị chống đông loại kháng vitamin Knhư warfarin.
APTT (activated partial thromboplastin
time):
dùng để kiểm tra chức năng hệ nội sinh, cần theo dõi khi điều trị chông đông loại heparin.
dùng để kiểm tra chức năng hệ nội sinh, cần theo dõi khi điều trị chông đông loại heparin.
(2) Giai
đoạn tạo thành thrombin:
Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với Ca+2 xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin.
Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với Ca+2 xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin.
(3) Giai
đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông:
Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan.
Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đông
Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan.
Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đông
- Sự phân giải cục máu đông:
Nhờ quá trình tiêu fibrin. Đó là quá trình ngược với đông máu.
Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt tính gọi là plasminogen.
Sau 3-6 ngày, thành mạch đã lành, huyết khối sẽ tan dần nhờ hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin. Plasmin vừa tạo thành làm tan fibrin.
Nhờ quá trình tiêu fibrin. Đó là quá trình ngược với đông máu.
Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt tính gọi là plasminogen.
Sau 3-6 ngày, thành mạch đã lành, huyết khối sẽ tan dần nhờ hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin. Plasmin vừa tạo thành làm tan fibrin.
Các thuốc tác dụng lên quá trình đông máu
gồm 4 nhóm sau:
- Nhóm 1: Thuốc làm đông máu: vitamin K, các yếu tố đông máu.
- Nhóm 2: Thuốc ức chế hình thành cục máu đông do tác động lên các yếu tố đông máu (thuốc chống đông)
- Nhóm 3: Thuốc ức chế thành lập cục máu đông do tác động lên tiểu cầu: thuốc kháng tiểu cầu.
- Nhóm 4: Thuốc làm tan cục máu đông (tan huyết khối)
- Nhóm 1: Thuốc làm đông máu: vitamin K, các yếu tố đông máu.
- Nhóm 2: Thuốc ức chế hình thành cục máu đông do tác động lên các yếu tố đông máu (thuốc chống đông)
- Nhóm 3: Thuốc ức chế thành lập cục máu đông do tác động lên tiểu cầu: thuốc kháng tiểu cầu.
- Nhóm 4: Thuốc làm tan cục máu đông (tan huyết khối)
II. THUỐC LÀM ĐÔNG MÁU:
VitaminK (K: Koagulation - đông máu)
* Vai trò
sinh lý:
+ Vitamin
K giúp cho gan tổng hợp các yếu tố đông máu như: II, VII, IX, X.
Cơ chế:
Bình thường, các yếu tố II, VII, IX và X ở dạng tiền chất.
Khi có mặt vitamin K với vai trò cofactor cần thiết cho enzym ở microsom gan xúc tác chuyển các tiền chất thành các chất có hoạt tính bởi sự chuyển acid glutamic gần acid amin cuối cùng của các tiền chất thành gamma - carboxyglutamyl.
Cơ chế:
Bình thường, các yếu tố II, VII, IX và X ở dạng tiền chất.
Khi có mặt vitamin K với vai trò cofactor cần thiết cho enzym ở microsom gan xúc tác chuyển các tiền chất thành các chất có hoạt tính bởi sự chuyển acid glutamic gần acid amin cuối cùng của các tiền chất thành gamma - carboxyglutamyl.
Hình 3: Cơ chế tác dụng của vitamin K
* Dấu
hiệu của sự thiếu hụt:
Nhu cầu hàng ngày khoảng 1mcg/kg.
Khi thiếu hụt sẽ xuất hiện bầm máu dưới da, chảy máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong sọ.
Nhu cầu hàng ngày khoảng 1mcg/kg.
Khi thiếu hụt sẽ xuất hiện bầm máu dưới da, chảy máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong sọ.
* Dược
động học:
Vitamin K tan trong dầu, khi hấp thu cần có mặt của acid mật.
Loại tan trong dầu thông qua hệ bạch huyết vào máu, còn dạng tan trong nước hấp thu đi trực tiếp vào máu.
Vitamin K1 được hấp thu nhờ vận chuyển tích cực còn K2, K3 được hấp thu nhờ khuyếch tán thụ động.
Sau hấp thu vitamin K1 tập trung nhiều ở gan và bị chuyển hóa nhanh thành chất có cực thải ra ngoài theo phân và nước tiểu.
Vitamin K tan trong dầu, khi hấp thu cần có mặt của acid mật.
Loại tan trong dầu thông qua hệ bạch huyết vào máu, còn dạng tan trong nước hấp thu đi trực tiếp vào máu.
Vitamin K1 được hấp thu nhờ vận chuyển tích cực còn K2, K3 được hấp thu nhờ khuyếch tán thụ động.
Sau hấp thu vitamin K1 tập trung nhiều ở gan và bị chuyển hóa nhanh thành chất có cực thải ra ngoài theo phân và nước tiểu.
* Độc
tính:
Mặc dù có phạm vi điều trị rộng, nhưng có thể gặp thiếu máu tan máu và chết do vàng da tan máu ở trẻ dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K3.
Vitamin K3 còn gây kích ứng da, đường hô hấp, gây đái albumin, gây nôn và có thể gây tan máu ở người thiếu G6PD.
Mặc dù có phạm vi điều trị rộng, nhưng có thể gặp thiếu máu tan máu và chết do vàng da tan máu ở trẻ dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K3.
Vitamin K3 còn gây kích ứng da, đường hô hấp, gây đái albumin, gây nôn và có thể gây tan máu ở người thiếu G6PD.
* Chỉ
định và liều dùng:
Vitamin K có thể uống hoặc tiêm bắp, dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch (dạng tan trong nước) với liều 100 - 200mg/ngày.
- Phòng và điều trị chảy máu do thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau: Dùng quá liều thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K, trẻ sinh non
- Thiếu hụt vitamin K ở người lớn như: mắc bệnh đường tiêu hóa như Spue, thiếu mật…
Vitamin K có thể uống hoặc tiêm bắp, dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch (dạng tan trong nước) với liều 100 - 200mg/ngày.
- Phòng và điều trị chảy máu do thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau: Dùng quá liều thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K, trẻ sinh non
- Thiếu hụt vitamin K ở người lớn như: mắc bệnh đường tiêu hóa như Spue, thiếu mật…
III. THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU
3.1. Thuốc chống đông loại ức chế gián tiếp
thrombin (Heparin)
* Hóa học – nguồn gốc:
Trong cơ
thể, heparin có trong các mô chứa tế bào mast (gan, phổi, thận, tim).
Heparin có trên thị trường là mucopolysaccharid sulfat hóa gồm các đơn vị lập lại của D-glucosamin, acid D-glucuronic và acid Liduronic.
Heparin có tính acid cao và mang điện tích âm nên khi ngộ độc dùng chất kiềm mang điện tích dương (như protamin) để trung hòa.
Các chế phẩm heparin bán trên thị trường được chiết từ phổi bò hoặc niêm mạc ruột lợn. Đó là hỗn hợp polysacharid không đồng nhất có phân tử lượng 5000-30000 KDA gọi là heparin không phân cắt (unfractionated heparin = UFH).
Trọng lượng phân tử càng lớn thì bị thải trừ khỏi máu càng nhanh.
Heparin có trên thị trường là mucopolysaccharid sulfat hóa gồm các đơn vị lập lại của D-glucosamin, acid D-glucuronic và acid Liduronic.
Heparin có tính acid cao và mang điện tích âm nên khi ngộ độc dùng chất kiềm mang điện tích dương (như protamin) để trung hòa.
Các chế phẩm heparin bán trên thị trường được chiết từ phổi bò hoặc niêm mạc ruột lợn. Đó là hỗn hợp polysacharid không đồng nhất có phân tử lượng 5000-30000 KDA gọi là heparin không phân cắt (unfractionated heparin = UFH).
Trọng lượng phân tử càng lớn thì bị thải trừ khỏi máu càng nhanh.
Các UFH
trải qua thủy phân hóa học, giải trùng hợp để có những đoạn heparin chuyên biệt
và ngắn hơn gọi là heparin có phân tử lượng thấp (Low molecular weight heparin
= LMWH).
LMWH có trọng lượng phân tử từ 3000-30000 dalton và trọng lượng phân tử trung bình độ 15000 trong đó chứa độ 45 đơn vị saccharid.
Dẫn xuất LMW heparin trên thị trường có phân tử lượng từ 2000-9000 dalton còn phân tử lượng trung bình 4000-5000 trong đó chứa độ 15 đơn vị saccharid.
LMWH có trọng lượng phân tử từ 3000-30000 dalton và trọng lượng phân tử trung bình độ 15000 trong đó chứa độ 45 đơn vị saccharid.
Dẫn xuất LMW heparin trên thị trường có phân tử lượng từ 2000-9000 dalton còn phân tử lượng trung bình 4000-5000 trong đó chứa độ 15 đơn vị saccharid.
Giống heparin,
LMW heparin cũng bất hoạt yếu tố X nhưng ít tác dụng trên thrombin vì hầu hết
phân tử không đủ đơn vị saccharid để thành lập phức hợp 3 gắn cùng lúc thrombin
và antithrombin.
Do đó LMW heparin không kéo dài aPTT.
Do đó LMW heparin không kéo dài aPTT.
Dược động
học:
Heparin không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường tiêm: IV, SC.
IV cho tác dụng chống đông nhanh.
SC cần 2 giờ để khởi phát tác dụng.
Tránh IM vì gây khối tụ máu (hematoma), tốc độ hấp thu không tiên đoán được, chảy máu tại chỗ, kích ứng.
Chế độ liều thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân vì vậy cần cá thể hóa liều dùng và theo dõi nồng độ thuốc trong máu thường xuyên và điều chỉnh liều dựa trên aPTT. T1/2 huyết tương 30-150phút.
Thoái hóa chủ yếu bởi hệ võng nội mô và đào thải qua thận.
Không gắn protein huyết tương, không qua nhau thai và không qua sữa mẹ.
Heparin không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường tiêm: IV, SC.
IV cho tác dụng chống đông nhanh.
SC cần 2 giờ để khởi phát tác dụng.
Tránh IM vì gây khối tụ máu (hematoma), tốc độ hấp thu không tiên đoán được, chảy máu tại chỗ, kích ứng.
Chế độ liều thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân vì vậy cần cá thể hóa liều dùng và theo dõi nồng độ thuốc trong máu thường xuyên và điều chỉnh liều dựa trên aPTT. T1/2 huyết tương 30-150phút.
Thoái hóa chủ yếu bởi hệ võng nội mô và đào thải qua thận.
Không gắn protein huyết tương, không qua nhau thai và không qua sữa mẹ.
* Cơ chế tác động:
Heparin hoạt hóa antithrombin, tăng cường tác dụng của antithrombin III là một yếu tố chống đông máu.
Antithrombin gắn với: IIhh, IXhh và Xhh thành một phức hợp bền. Phản ứng đó nhanh gấp 1000 lần nếu có herarin.
Heparin hoạt hóa antithrombin, tăng cường tác dụng của antithrombin III là một yếu tố chống đông máu.
Antithrombin gắn với: IIhh, IXhh và Xhh thành một phức hợp bền. Phản ứng đó nhanh gấp 1000 lần nếu có herarin.
Hình 4: Cơ chế tác dụng của heparin
So sánh với UFH, LMWH có các ưu điểm sau:
+ Không cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu (trừ người suy thận, béo phì, có thai) vì có mối liên quan giữa liều và tác dụng chống đông có thể tiên lượng được.
+ Cải thiện sinh khả dụng bằng đường tiêm dưới da (90% so với 20%)
+ Tác dụng dược lực dài hơn UFH (t1/2 dài hơn 2-3 lần, 4 giờ so với 2 giờ).
+ Tiêm dưới da ngày 2 lần thay vì phải tiêm truyền liên tục như UFH.
+ Ít tương tác với tiểu cầu và ức chế yếu tố Xhh, không ức chế thrombin nên ít làm giảm tiểu cầu.
+ LMW heparin dùng an toàn cho bệnh nhân ngoại trú.
+ Không cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu (trừ người suy thận, béo phì, có thai) vì có mối liên quan giữa liều và tác dụng chống đông có thể tiên lượng được.
+ Cải thiện sinh khả dụng bằng đường tiêm dưới da (90% so với 20%)
+ Tác dụng dược lực dài hơn UFH (t1/2 dài hơn 2-3 lần, 4 giờ so với 2 giờ).
+ Tiêm dưới da ngày 2 lần thay vì phải tiêm truyền liên tục như UFH.
+ Ít tương tác với tiểu cầu và ức chế yếu tố Xhh, không ức chế thrombin nên ít làm giảm tiểu cầu.
+ LMW heparin dùng an toàn cho bệnh nhân ngoại trú.
Nhìn chung LMWH có hoạt tính cao hơn, chuyên biệt hơn và ít độc hơn UFH (ít gây loãng xương và giảm tiểu cầu hơn UFH).
Hình 5: So sánh cơ chế tác dụng của heparin và LMW heparin
* Chỉ định:
- Phòng huyết khối tĩnh mạch.
- Điều trị huyết khối trong các trường hợp như viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch phổi, mạch vành.
Do tác dụng nhanh nên heparin được dùng khi cần tác dụng tức thì.
Heparin được dùng trong 1-2 tuần sau nhồi máu cơ tim.
- Sử dụng khi mang thai do heparin không qua nhau thai.
- Chống đông ngoài cơ thể (in vitro)
- Phòng huyết khối tĩnh mạch.
- Điều trị huyết khối trong các trường hợp như viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch phổi, mạch vành.
Do tác dụng nhanh nên heparin được dùng khi cần tác dụng tức thì.
Heparin được dùng trong 1-2 tuần sau nhồi máu cơ tim.
- Sử dụng khi mang thai do heparin không qua nhau thai.
- Chống đông ngoài cơ thể (in vitro)
* Cách dùng:
Nồng độ huyết tương của heparin 0,2-0,4 đơn vị/ml (bằng chuẩn độ protamin) hoặc 0,3-0,7 đơn vị/ml (đơn vị anti Xhh) thường ngăn chặn được huyết khối phổi ở bệnh nhân được xác định có huyết khối tĩnh mạch.
Nồng độ heparin như trên sẽ kéo dài aPTT = 2-2,5 lần so với giá trị bình thường (aPTT bình thường: 24-36 giây).
Nồng độ huyết tương của heparin 0,2-0,4 đơn vị/ml (bằng chuẩn độ protamin) hoặc 0,3-0,7 đơn vị/ml (đơn vị anti Xhh) thường ngăn chặn được huyết khối phổi ở bệnh nhân được xác định có huyết khối tĩnh mạch.
Nồng độ heparin như trên sẽ kéo dài aPTT = 2-2,5 lần so với giá trị bình thường (aPTT bình thường: 24-36 giây).
Điều
chỉnh nồng độ heparin theo aPTT trong suốt thời gian tiêm truyền liên tục. Nếu
tiêm ngắt quãng, sẽ đo aPTT sau 6 giờ tiêm và giữ aPTT bằng 2 - 2,5 giá trị
bình thường.
• Phòng
ngừa huyết khối tĩnh mạch: 5000 đơn vị mỗi 8-12 giờ, SC da bụng
• Để có tác dụng kháng đông đầy đủ và tức thì: IV bolus 1 liều sau đó tiêm truyền liên tục, liều dùng dựa trên thể trọng và điều chỉnh theo aPTT.
• Để có tác dụng kháng đông đầy đủ và tức thì: IV bolus 1 liều sau đó tiêm truyền liên tục, liều dùng dựa trên thể trọng và điều chỉnh theo aPTT.
* Độc tính:
Hệ số trị liệu thấp cần giám sát bệnh nhân cẩn thận bằng cách theo dõi aPTT khi dụng UFH và lựa chọn bệnh nhân.
Hệ số trị liệu thấp cần giám sát bệnh nhân cẩn thận bằng cách theo dõi aPTT khi dụng UFH và lựa chọn bệnh nhân.
Chảy máu
là độc tính chính (1-33% bệnh nhân) xảy ra ở đường tiểu, tiêu hóa, tuyến thượng
thận. Nếu ngừng thuốc không hết chảy máu thì dùng protamin sulfat 1 mg protamin
sulfat/100 đơn vị heparin hoặc tiêm truyền tĩnh mạch chậm protamin < 20
mg/phút và < 50 mg/10 phút. UFH làm giảm tiểu cầu tạm thời (Heparin induced
thrombocytopenia = HIT). Vì vậy cần theo dõi số lượng tiểu cầu thường xuyên.
Ngoài ra
còn có dị ứng do chế phẩm chứa chondroitin sulfat, hoại tử da, rụng tóc, loãng
xương (dùng > 6 tháng), gãy xương tự phát (khi dùng lâu dài).
HIT loại
I do tác dụng của heparin trên chức năng tiểu cầu gây giảm tiểu cầu tạm thời
nhưng lượng tiểu cầu > 100.000/mm3 và hồi phục ngay cả khi tiếp tục dùng
thuốc.
HIT loại
II: Là giảm tiểu cầu do heparin, xuất hiện 5-10 ngày sau khi tiêm heparin hoặc
xảy ra tức thời nếu trước đây đã dùng heparin.
Herapin +
IgG (kháng thể) → phức hợp “Heparin - kháng thể” → “Heparin - kháng thể” - Tiểu
cầu → giảm tiểu cầu, lượng tiểu cầu < 100.000/mm3. Loại này hay xảy ra với
heparin lấy từ phổi bò hơn là từ niêm mạc lợn. Tuy chỉ xảy ra với tỉ lệ thấp
<3% nhưng gây chết người (huyết khối tĩnh mạch và động mạch). Vì vậy phải
ngừng thuốc và trị bằng argatropan là chất tổng hợp ức chế trực tiếp thrombin.
* Chống chỉ định:
Các chống chỉ định sau đây chung cho các thuốc chống đông máu: Chảy máu (loét dạ dày), có khuynh hướng chảy máu (bệnh ưa chảy máu) giảm tiểu cầu, tăng huyết áp không kiểm soát được, chảy máu não. Bệnh nhân mới mổ hoặc sau mổ não, tủy sống, mắt, bệnh gan thận tiến triển, viêm màng trong tim do nhiễm khuẩn, bệnh lao tiến triển, đe dọa sẩy thai, carcinom nội tạng. Tuy heparin không qua nhau thai nhưng chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi có chỉ định rõ ràng.
Các chống chỉ định sau đây chung cho các thuốc chống đông máu: Chảy máu (loét dạ dày), có khuynh hướng chảy máu (bệnh ưa chảy máu) giảm tiểu cầu, tăng huyết áp không kiểm soát được, chảy máu não. Bệnh nhân mới mổ hoặc sau mổ não, tủy sống, mắt, bệnh gan thận tiến triển, viêm màng trong tim do nhiễm khuẩn, bệnh lao tiến triển, đe dọa sẩy thai, carcinom nội tạng. Tuy heparin không qua nhau thai nhưng chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi có chỉ định rõ ràng.
* Chế phẩm:
Heparin 1000, 5000, 10.000, 20.000, 40.000 đv/ml thường dùng dạng muối natri hoặc calci.
Heparin 1000, 5000, 10.000, 20.000, 40.000 đv/ml thường dùng dạng muối natri hoặc calci.
(!) IV,
SC, không bao giờ IM vì sinh khối tụ máu (hematoma)
3.2. Thuốc chống đông loại kháng vitamin K
*Warfarin và các thuốc chống đông loại
coumarin
- Dược động học:
Đó là những chất tổng hợp dẫn xuất của 4- hydroxycoumarin, phân tử lượng nhỏ, tan trong lipid.
Sinh khả dụng đường uống của dung dịch natri warfarin cao.
Có thể PO, IM, IV, trực tràng...
Hầu như kết hợp hoàn toàn với protein huyết tương (99%) nên bất cứ thuốc nào thay thế warfarin trên albumin huyết tương sẽ gây chảy máu.
Nồng độ thuốc trong huyết tương bào thai bằng nồng độ trong huyết tương mẹ nhưng không tìm thấy trong sữa.
t1/2 = 20 - 60 giờ. Thời gian tác động 2-5 ngày.
Vd thấp do gắn mạnh vào albumin huyết tương.
Warfarin sử dụng là dạng R(+) warfarin và S(-) warfarin. Đồng phân S mạnh hơn đồng phân R từ 2,7 - 3,8 lần. Hai dạng này bị chuyển hóa khác nhau bởi hệ CYP450.
Mất hoạt tính bởi enzym CYP450, thải trừ qua mật rồi theo phân ra ngoài.
Bệnh gan làm tăng tác dụng chống đông. Thuốc nào cảm ứng hay ức chế CYP2C gây tương tác lâm sàng có ý nghĩa với warfarin.
Đó là những chất tổng hợp dẫn xuất của 4- hydroxycoumarin, phân tử lượng nhỏ, tan trong lipid.
Sinh khả dụng đường uống của dung dịch natri warfarin cao.
Có thể PO, IM, IV, trực tràng...
Hầu như kết hợp hoàn toàn với protein huyết tương (99%) nên bất cứ thuốc nào thay thế warfarin trên albumin huyết tương sẽ gây chảy máu.
Nồng độ thuốc trong huyết tương bào thai bằng nồng độ trong huyết tương mẹ nhưng không tìm thấy trong sữa.
t1/2 = 20 - 60 giờ. Thời gian tác động 2-5 ngày.
Vd thấp do gắn mạnh vào albumin huyết tương.
Warfarin sử dụng là dạng R(+) warfarin và S(-) warfarin. Đồng phân S mạnh hơn đồng phân R từ 2,7 - 3,8 lần. Hai dạng này bị chuyển hóa khác nhau bởi hệ CYP450.
Mất hoạt tính bởi enzym CYP450, thải trừ qua mật rồi theo phân ra ngoài.
Bệnh gan làm tăng tác dụng chống đông. Thuốc nào cảm ứng hay ức chế CYP2C gây tương tác lâm sàng có ý nghĩa với warfarin.
- Cơ chế tác động:
Các yếu tố đông máu II, VII, IX và X chỉ có hoạt tính đông máu khi phần acid glutamic ở N tận cùng của các protein này được carboxyl hóa bởi hệ thống enzym microsom, hệ thống này dùng vitamin K dạng khử là dạng có hoạt tính như một đồng yếu tố.
Các thuốc chống đông đường uống ức chế tái sinh dạng khử của vitamin K tức là ngăn vit K dạng epoxid (không hoạt tính) trở lại dạng có hoạt tính.
Bởi vì các yếu tố đông máu trên có t1/2 = 8 - 60 giờ nên tác dụng chống đông chỉ thể hiện khi các yếu tố đông máu có sẵn được đào thải hết.
Vì tác động ở gan nên warfarin không tác động trên các yếu tố đông máu in vitro.
Tác động của warfarin có thể bị đảo ngược bởi vit K, nhưng sự đảo ngược này chậm (2-3 ngày) vì phải tổng hợp yếu tố đông máu mới. Muốn đảo ngược tác dụng ngay nên dùng huyết tương đông lạnh chứa yếu tố đông máu.
Theo dõi tác dụng warfarin bằng PT.
Các yếu tố đông máu II, VII, IX và X chỉ có hoạt tính đông máu khi phần acid glutamic ở N tận cùng của các protein này được carboxyl hóa bởi hệ thống enzym microsom, hệ thống này dùng vitamin K dạng khử là dạng có hoạt tính như một đồng yếu tố.
Các thuốc chống đông đường uống ức chế tái sinh dạng khử của vitamin K tức là ngăn vit K dạng epoxid (không hoạt tính) trở lại dạng có hoạt tính.
Bởi vì các yếu tố đông máu trên có t1/2 = 8 - 60 giờ nên tác dụng chống đông chỉ thể hiện khi các yếu tố đông máu có sẵn được đào thải hết.
Vì tác động ở gan nên warfarin không tác động trên các yếu tố đông máu in vitro.
Tác động của warfarin có thể bị đảo ngược bởi vit K, nhưng sự đảo ngược này chậm (2-3 ngày) vì phải tổng hợp yếu tố đông máu mới. Muốn đảo ngược tác dụng ngay nên dùng huyết tương đông lạnh chứa yếu tố đông máu.
Theo dõi tác dụng warfarin bằng PT.
Hình 6: Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông warfarin
- Chỉ định:
Phòng và điều trị huyết khối khi cần tác dụng chống đông lâu dài.
Chống đông máu như huyết khối tĩnh mạch và được dùng 2-6 tháng sau nhồi máu cơ tim. Khởi đầu tác động không nhanh bằng heparin nhưng tiện lợi cho bệnh nhân điều trị ngoại trú lâu dài. Vì khởi phát tác dụng chậm (cần 5-7 ngày để đạt nồng độ bền vững) nên thuốc này được sử dụng cùng lúc với heparin. Sau ít nhất 5 ngày dùng chung heparin, warfarin phát huy tác dụng thì ngưng heparin và tiếp tục uống warfarin 3-6 tháng. Khởi đầu warfarin với liều 5 mg (người cao tuổi 2-2,5 mg). Liều duy trì thường là 5-7 mg/ngày. Đáp ứng với warfarin thay đổi rất lớn giữa cá thể. Với chế độ điều trị thông thường thì liều dùng của warfarin được điều chỉnh sao cho INR = 2,5 (2-3) nhưng với chế độ điều trị tích cực như thay van tim hay huyết khối tắc mạch tái phát thì dùng chế độ liều sao cho INR = 3 (2,5-3,5).
INR là tỉ số giữa PT của bệnh nhân và PT chứng. Vì có sự khác biệt giữa các chất thử thromboplastin nên cần tính INR để tiêu chuẩn hóa PT giữa các phòng thí nghiệm khắp nơi trên thế giới.
PT chứng được tính bằng cách dùng 1 thromboplastin (người) tiêu chuẩn của WHO. PT đo được ở bệnh nhân và INR theo phương trình sau:
Phòng và điều trị huyết khối khi cần tác dụng chống đông lâu dài.
Chống đông máu như huyết khối tĩnh mạch và được dùng 2-6 tháng sau nhồi máu cơ tim. Khởi đầu tác động không nhanh bằng heparin nhưng tiện lợi cho bệnh nhân điều trị ngoại trú lâu dài. Vì khởi phát tác dụng chậm (cần 5-7 ngày để đạt nồng độ bền vững) nên thuốc này được sử dụng cùng lúc với heparin. Sau ít nhất 5 ngày dùng chung heparin, warfarin phát huy tác dụng thì ngưng heparin và tiếp tục uống warfarin 3-6 tháng. Khởi đầu warfarin với liều 5 mg (người cao tuổi 2-2,5 mg). Liều duy trì thường là 5-7 mg/ngày. Đáp ứng với warfarin thay đổi rất lớn giữa cá thể. Với chế độ điều trị thông thường thì liều dùng của warfarin được điều chỉnh sao cho INR = 2,5 (2-3) nhưng với chế độ điều trị tích cực như thay van tim hay huyết khối tắc mạch tái phát thì dùng chế độ liều sao cho INR = 3 (2,5-3,5).
INR là tỉ số giữa PT của bệnh nhân và PT chứng. Vì có sự khác biệt giữa các chất thử thromboplastin nên cần tính INR để tiêu chuẩn hóa PT giữa các phòng thí nghiệm khắp nơi trên thế giới.
PT chứng được tính bằng cách dùng 1 thromboplastin (người) tiêu chuẩn của WHO. PT đo được ở bệnh nhân và INR theo phương trình sau:
(international normalized ratio) 𝐼𝑁𝑅 = (𝑃𝑇 bệnh nhân/ PT chứng)^𝐼𝑆𝐼
ISI (intemational sensitivity index) = chỉ
số nhạy cảm quốc tế
- Độc tính
• Chảy máu khi quá liều, khắc phục bằng vit K liều lớn, huyết tương, hoặc huyết tương chứa các yếu tố phụ thuộc vit K.
• Trên phụ nữ mang thai: Sẩy thai, chảy máu ở trẻ sơ sinh, thai chết trong tử cung, có những khuyết tật về xương ở bào thai nên không dùng trongthời kỳ mang thai.
• Tiêu chảy, hoại tử ruột non, mày đay, rụng tóc, viêm da.
• Ức chế protein C gây hoại tử da, huyết khối tĩnh mạch.
• Chảy máu khi quá liều, khắc phục bằng vit K liều lớn, huyết tương, hoặc huyết tương chứa các yếu tố phụ thuộc vit K.
• Trên phụ nữ mang thai: Sẩy thai, chảy máu ở trẻ sơ sinh, thai chết trong tử cung, có những khuyết tật về xương ở bào thai nên không dùng trongthời kỳ mang thai.
• Tiêu chảy, hoại tử ruột non, mày đay, rụng tóc, viêm da.
• Ức chế protein C gây hoại tử da, huyết khối tĩnh mạch.
- Tương tác thuốc:
Vì warfarin có hệ sổ trị liệu thấp nên sự tương tác thuốc rất quan trọng.
Vì warfarin có hệ sổ trị liệu thấp nên sự tương tác thuốc rất quan trọng.
• Tương
tác dược động: Do cảm ứng enzym, ức chế enzym, giảm gắn protein huyết tương.
• Tương tác dược lực: Do hiệp lực tăng (tổn thương hệ đông máu, giảm tổng hợp yếu tố đông máu, bệnh gan), đối kháng cạnh tranh (vitamin K), đề kháng thuốc chống đông do di truyền.
• Tương tác dược lực: Do hiệp lực tăng (tổn thương hệ đông máu, giảm tổng hợp yếu tố đông máu, bệnh gan), đối kháng cạnh tranh (vitamin K), đề kháng thuốc chống đông do di truyền.
Tương tác
thuốc nghiêm trọng là tương tác làm tăng tác dụng chống đông và gây chảy máu,
trong đó nguy kiểm là tương tác với pyrazolon, phenylbutazon và sulfinpyrazon.
Các thuốc này không những làm trầm trọng thêm sự giảm prothrombin huyết mà còn
ức chế chức năng tiểu cầu và gây loét dạ dày.
Bảng 1: Các tương tác với warfarin
|
Tăng
tác dụng chống đông
|
Giảm
tác dụng chống đông
|
||
|
Dược động học
|
Dược lực học
|
Dược động học
|
Dược lực học
|
|
Amiodaron
|
Aspirin liều cao
|
Barbiturat
|
Lợi tiểu
|
|
cimetidin
|
Cephalosporin
TH3
|
cholestiramin
|
Vitamin K
|
|
Metronidazol
|
heparin
|
Rifampin
|
Đề kháng do di
truyền
|
|
miconazol
|
Bệnh gan
|
|
Suy giáp
|
|
sulfinpyrazon
|
Cường giáp
|
|
|
|
Co-trimoxazol
|
|
|
|
|
phenylbutazon
|
|
|
|
- Chế phẩm: Warfarin natri: Viên nén
2-2,5-5-7,5-10 mg, PO. Dạng tiêm lọ 50 mg.
Bảng 2: So sánh heparin và warfarin
|
Tính
chất
|
Heparin
|
Warfarin
|
|
Cấu trúc hóa học
|
Chất trùng hợp
lớn, acid, mang điện âm
|
Phân
tử nhỏ, tan trong lipid
|
|
Đường hấp thu
|
Tiêm: dưới da, tĩnh mạch
|
Uống,
tiêm bắp, dưới da, tĩnh mạch, trực tràng
|
|
Nơi tác dụng
|
In vivo, in vitro
|
In vivo
|
|
Khởi đầu tác dụng
|
Nhanh
|
Chậm
|
|
Cơ chế tác dụng
|
Hoạt hóa
antithrombin, gắn vào IIa, Xa, IXa
|
Làm
rối loạn tổng hợp yếu tố II, VII, IX, X
|
|
Chất chống độc
|
Protamin
|
Vitamin K
|
|
Áp dụng điều trị
|
Cấp, ngắn ngày
|
Mạn
tính, vài tuần đến vài tháng
|
|
Phụ nữ có thai
|
Được sử dụng
|
Không được sử dụng
|
|
Theo dõi điều trị
|
aPTT
|
PT (INR)
|
3.3. Thuốc chống đông loại gắn thrombin
trực tiếp
Các chất
này gắn trực tiếp vào thrombin không cần thông qua protein gắn (như
antithrombin).
Hirudin và bivalirudin có hóa trị 2 nên gắn vào vị trí tác động và vị trí nhận biết chất nền của thrombin, còn argatroban và melagatran là những phân tử nhỏ chỉ gắn vào vị trí tác động của heparin.
Hirudin và bivalirudin có hóa trị 2 nên gắn vào vị trí tác động và vị trí nhận biết chất nền của thrombin, còn argatroban và melagatran là những phân tử nhỏ chỉ gắn vào vị trí tác động của heparin.
Lepivudin
Hirudin
là chất ức chế thrombin không hồi phục có trong con đỉa và đã được sản xuất
bằng phương pháp tái tổ hợp gene dưới tên epivudin.
Lepivudin
ít tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian đông máu.
Giống heparin, lepivudin được dùng đường tiêm và theo dõi bằng aPTT.
Lepivudin được FDA công nhận trị giảm tiểu cầu do heparin (HIT loại II).
Thuốc này có t1/2 ngắn nhưng tích tụ khi suy thận.
Nếu tiêm truyền lâu dài lepivudin có đến 40% bệnh nhân sinh kháng thể chống phức hợp thrombin-lepivudin. Phức hợp kháng nguyên kháng thể này không thể thanh thải qua thận nên làm tăng tác dụng chống đông.
Giống heparin, lepivudin được dùng đường tiêm và theo dõi bằng aPTT.
Lepivudin được FDA công nhận trị giảm tiểu cầu do heparin (HIT loại II).
Thuốc này có t1/2 ngắn nhưng tích tụ khi suy thận.
Nếu tiêm truyền lâu dài lepivudin có đến 40% bệnh nhân sinh kháng thể chống phức hợp thrombin-lepivudin. Phức hợp kháng nguyên kháng thể này không thể thanh thải qua thận nên làm tăng tác dụng chống đông.
Bivalirudin
Chất ức
chế trực tiếp thrombin dùng đường IV,
t1/2 ngắn nên khởi đầu và chấm dứt tác động đều nhanh, thanh thải qua thận 20%, phần còn lại do chuyển hóa.
Bivalirudin ức chế hoạt hóa tiểu cầu và được FDA công nhận là thuôc chống đông trong tạo hình mạch vành qua da PCA (Percutaneous coronary angioplasty).
t1/2 ngắn nên khởi đầu và chấm dứt tác động đều nhanh, thanh thải qua thận 20%, phần còn lại do chuyển hóa.
Bivalirudin ức chế hoạt hóa tiểu cầu và được FDA công nhận là thuôc chống đông trong tạo hình mạch vành qua da PCA (Percutaneous coronary angioplasty).
Argatropan
Là chất
ức chế thrombin phân tử nhỏ được FDA công nhận trị giảm tiểu cầu do heparin
(HIT loại II) và kỹ thuật tạo mạch vành ở bệnh nhân bị HIT loại II.
Argatropan thanh thải qua gan, vì vậy cần giảm liều khi có bệnh gan.
Argatropan thanh thải qua gan, vì vậy cần giảm liều khi có bệnh gan.
Melagatran (tiêm), Ximelagatran (uống)
Ximelagatran
là tiền dược đường uống của melagatran đang được thử nghiệm và tỏ ra có nhiều
ưu điểm.
Có thể thay thế warfarin trong nhiều chỉ định: Dược động và sinh khả dụng có thể tiên đoán được, liều dùng cố định, không cần theo dõi tác dụng đông máu thường xuyên, không chuyển hóa qua CYP450, khởi đầu và chấm dứt tác dụng nhanh.
Khởi đầu tác dụng tức thì nên không cần dùng trong thời gian đang sử dụng thuốc chống đông khác.
Hiệu lực chống đông tương đương warfarin.
Rõ ràng thuốc này có nhiều ưu điểm hơn warfarin.
Có thể thay thế warfarin trong nhiều chỉ định: Dược động và sinh khả dụng có thể tiên đoán được, liều dùng cố định, không cần theo dõi tác dụng đông máu thường xuyên, không chuyển hóa qua CYP450, khởi đầu và chấm dứt tác dụng nhanh.
Khởi đầu tác dụng tức thì nên không cần dùng trong thời gian đang sử dụng thuốc chống đông khác.
Hiệu lực chống đông tương đương warfarin.
Rõ ràng thuốc này có nhiều ưu điểm hơn warfarin.
Dabigatran:
ức chế
trực tiếp thrombin.
Chỉ định trong thay khớp gối và khớp háng. Viên 110 mg. Liều đầu tiên dùng sau mổ 1-4 giờ. Các ngày sau uống mỗi ngày 1 lần 2 viên. Thời gian điều trị 10 ngày với phẫu thuật thay khớp gối, 28-35 ngày với phẫu thuật thay khớp háng.
Ưu điểm: dùng đường uống và không chuyển hóa qua Cyt450 nên ít tương tác với các thuốc dùng cùng.
Chỉ định trong thay khớp gối và khớp háng. Viên 110 mg. Liều đầu tiên dùng sau mổ 1-4 giờ. Các ngày sau uống mỗi ngày 1 lần 2 viên. Thời gian điều trị 10 ngày với phẫu thuật thay khớp gối, 28-35 ngày với phẫu thuật thay khớp háng.
Ưu điểm: dùng đường uống và không chuyển hóa qua Cyt450 nên ít tương tác với các thuốc dùng cùng.
3.4. Thuốc chống đông loại ức chế yếu tố
Xhh
- Ức chế
gián tiếp yếu tố Xhh: nhóm -rinux
Fondaparinux:
Fondaparinux
là một pentasaccharide tổng hợp, là heparin trọng lượng phân tử thấp.
Tuy nhiên fondaparinux không gắn với các yếu tố chống đông máu antithrombin III (ATIII) mà chỉ ức chế yếu tố X hoạt hóa.
Vì vậy, fondaparinux không ức chế thrombin.
Nên mặc dù cấu trúc là LMWH nhưng fondaparinux được xếp vào nhóm thuốc chống đông loại ức chế yếu tố X hoạt hóa.
Fondaparinux được dùng đường tiêm dưới da hàng ngày.
Chỉ định của thuốc để phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.
So với heparin, fondaparinux ít gây giảm tiểu cầu hơn.
Thuốc bị giảm thải trừ ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.
Tuy nhiên fondaparinux không gắn với các yếu tố chống đông máu antithrombin III (ATIII) mà chỉ ức chế yếu tố X hoạt hóa.
Vì vậy, fondaparinux không ức chế thrombin.
Nên mặc dù cấu trúc là LMWH nhưng fondaparinux được xếp vào nhóm thuốc chống đông loại ức chế yếu tố X hoạt hóa.
Fondaparinux được dùng đường tiêm dưới da hàng ngày.
Chỉ định của thuốc để phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.
So với heparin, fondaparinux ít gây giảm tiểu cầu hơn.
Thuốc bị giảm thải trừ ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.
Idaparinux và idrabiotaparinux:
Chỉ định của thuốc để phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu ở những bệnh nhân phẫu thuật.
Chỉ định của thuốc để phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu ở những bệnh nhân phẫu thuật.
- Ức chế
trực tiếp yếu tố Xhh: nhóm –xaban
Rivaroxaban:
Là một
thuốc chống đông máu đường uống.
Cơ chế tác dụng ức chế trực tiếp yếu tố X hoạt hóa.
Tác dụng tối đa sau 4 giờ, tác dụng kéo dài khoảng 8-12 giờ. Do ức chế yếu tố X hoạt hóa trong 24 giờ sau dùng thuốc nên mỗi ngày uống một lần duy nhất.
Chỉ định: phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi ở những người phẫu thuật thay khớp háng hoặc thay khớp gối, dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.
Cơ chế tác dụng ức chế trực tiếp yếu tố X hoạt hóa.
Tác dụng tối đa sau 4 giờ, tác dụng kéo dài khoảng 8-12 giờ. Do ức chế yếu tố X hoạt hóa trong 24 giờ sau dùng thuốc nên mỗi ngày uống một lần duy nhất.
Chỉ định: phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi ở những người phẫu thuật thay khớp háng hoặc thay khớp gối, dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.
Apixaban:
được cấp phép ở Mỹ 2014, chỉ định cho những điều sau đây:
• Để giảm nguy cơ đột quỵ và tắc mạch ở bệnh nhân rung tâm nhĩ .
• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi ở những bệnh nhân phẫu thuật thay khớp gối hoặc phẫu thuật thay khớp háng.
• Điều trị cả huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi .
được cấp phép ở Mỹ 2014, chỉ định cho những điều sau đây:
• Để giảm nguy cơ đột quỵ và tắc mạch ở bệnh nhân rung tâm nhĩ .
• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi ở những bệnh nhân phẫu thuật thay khớp gối hoặc phẫu thuật thay khớp háng.
• Điều trị cả huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi .
Edoxaban:
dùng đường uống, mỗi ngày một lần.
Cơ chế ức chế trực tiếp yếu tố X hoạt hóa.
Chỉ định để phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ, điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.
dùng đường uống, mỗi ngày một lần.
Cơ chế ức chế trực tiếp yếu tố X hoạt hóa.
Chỉ định để phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ, điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.
Otamixaban:
do hiệu quả chống đông kém nên thuốc đã dừng nghiên cứu khi đang nghiên cứu lâm sàng pha 3 trên bệnh nhân hội chứng mạch vành có sóng ST không chênh.
do hiệu quả chống đông kém nên thuốc đã dừng nghiên cứu khi đang nghiên cứu lâm sàng pha 3 trên bệnh nhân hội chứng mạch vành có sóng ST không chênh.
Betrixaban:
là một thuốc chống đông đường uống, cơ chế tác dụng ức chế chọn lọc và trực tiếp yếu tố X hoạt hóa.
Thuốc đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 3 để phòng ngừa tắc mạch sau phẫu thuật thay khớp gối và phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.
là một thuốc chống đông đường uống, cơ chế tác dụng ức chế chọn lọc và trực tiếp yếu tố X hoạt hóa.
Thuốc đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 3 để phòng ngừa tắc mạch sau phẫu thuật thay khớp gối và phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.
IV. Thuốc kháng tiểu cầu
Tiểu cầu
đống vai trò trọng tâm để hình thành cục máu đông đặc biệt là cục máu đông
trong động mạch, nên tiểu cầu rất quan trọng trong bệnh lý nghẽn mạch vành và
mạch não.
Sự kết tụ tiểu cầu được làm thuận lợi bởi thromboxan, adenosin, fibrin, serotonin và bị ức chế bởi prostacyclin, AMP vòng.
Sự kết tụ tiểu cầu được làm thuận lợi bởi thromboxan, adenosin, fibrin, serotonin và bị ức chế bởi prostacyclin, AMP vòng.
Hình 7: Cơ chế tác dụng của các thuốc kháng tiểu cầu
4.1. Thuốc kháng tiểu cầu do tác động lên
thromboxan A2: aspirin
Aspirin làm
thay đổi cân bằng giữa TXA2 (chất thúc đẩy kết tụ tiểu cầu) và PGI2 (chất ức
chế kết tụ tiểu cầu).
Aspirin ức chế không hồi phục cyclooxygenase (COX) nên làm giảm tổng hợp cả thromboxan A2 ở tiểu cầu và PGI2 ở nội mô mạch máu.
Tuy nhiên tế bào nội mô mạch máu có thể tổng hợp COX còn tiểu cầu thì không thể nên sự ức chế tổng hợp TXA2 kéo dài đến khi tiểu cầu mới được thành lập (7-10 ngày).
Aspirin liều cao ức chế COX ở mạch máu nhiều hơn ở tiểu cầu. Vì vậy aspirin liều thấp làm giảm tổng hợp TXA2 mà không ảnh hưởng tổng hợp PGI2.
Aspirin ức chế không hồi phục cyclooxygenase (COX) nên làm giảm tổng hợp cả thromboxan A2 ở tiểu cầu và PGI2 ở nội mô mạch máu.
Tuy nhiên tế bào nội mô mạch máu có thể tổng hợp COX còn tiểu cầu thì không thể nên sự ức chế tổng hợp TXA2 kéo dài đến khi tiểu cầu mới được thành lập (7-10 ngày).
Aspirin liều cao ức chế COX ở mạch máu nhiều hơn ở tiểu cầu. Vì vậy aspirin liều thấp làm giảm tổng hợp TXA2 mà không ảnh hưởng tổng hợp PGI2.
*Chỉ định:
Phòng ngừa và điều trị huyết khối mạch não và mạch vành như đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim, chống huyết khối do các phẫu thuật can thiệp mạch vành qua da như tái tạo mạch vành, đặt cầu nối (stent).
Liều khởi đầu tấn công 162-325 mg aspirin không bao viên, nên nhai viên thuốc để có tác dụng càng sớm càng tốt khi có dấu hiệu bị hội chứng mạch vành cấp
Liều duy trì 75-162 mg được uống (không nhai) trong thời gian không xác định trừ khi không dung nạp (đường tiêu hóa hoặc dị ứng) thì thay bằng clopidogrel.
Khoảng liều hàng ngày 75-325 mg aspirin là hợp lý để phòng ngừa sau nhồi máu. Liều aspirin cao hơn hoặc thuốc kháng tiểu cầu khác cũng không hiệu quả hơn aspirin với khoảng liều này.
Khoảng liều 75- 162 mg/ngày có thể cho hiệu quả tối ưu và hạn chế độc tính.
Nên dùng trong vòng 2 giờ sau nhồi máu cơ tim và đột quỵ để đạt hiệu lực cao.
Phòng ngừa và điều trị huyết khối mạch não và mạch vành như đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim, chống huyết khối do các phẫu thuật can thiệp mạch vành qua da như tái tạo mạch vành, đặt cầu nối (stent).
Liều khởi đầu tấn công 162-325 mg aspirin không bao viên, nên nhai viên thuốc để có tác dụng càng sớm càng tốt khi có dấu hiệu bị hội chứng mạch vành cấp
Liều duy trì 75-162 mg được uống (không nhai) trong thời gian không xác định trừ khi không dung nạp (đường tiêu hóa hoặc dị ứng) thì thay bằng clopidogrel.
Khoảng liều hàng ngày 75-325 mg aspirin là hợp lý để phòng ngừa sau nhồi máu. Liều aspirin cao hơn hoặc thuốc kháng tiểu cầu khác cũng không hiệu quả hơn aspirin với khoảng liều này.
Khoảng liều 75- 162 mg/ngày có thể cho hiệu quả tối ưu và hạn chế độc tính.
Nên dùng trong vòng 2 giờ sau nhồi máu cơ tim và đột quỵ để đạt hiệu lực cao.
4.2. Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế ADP:
clopidogrel và ticlopidin
Ticlopidin
chống kết tụ tiểu cầu do ức chế ADP tiểu cầu gắn vào receptor P2Y12 của tiểu
cầu do đó ức chế hoạt hóa phức hợp GPIIb/IIIa.
ADP gây kết tụ tiểu cầu rất mạnh.
Ticlodipin ngăn ngừa huyết khối ở mạch não, mạch vành, đặc biệt khi không dung nạp với aspirin.
Liều dùng 250 mg X 2/ngày.
Tác dụng phụ: Buồn nôn, khó tiểu, tiêu chảy (20%), xuất huyết nội (5%) giảm bạch cầu (1%).
Ticlopidin dường như không có lợi hơn aspirin về hiệu quả trị liệu, nhiều độc tính hơn (đặc biệt là sự giảm neutrophil).
Khởi phát tác dụng chậm (3-7 ngày) và đắt tiền hơn nên aspirin vẫn là thuốc được ưa thích hơn.
ADP gây kết tụ tiểu cầu rất mạnh.
Ticlodipin ngăn ngừa huyết khối ở mạch não, mạch vành, đặc biệt khi không dung nạp với aspirin.
Liều dùng 250 mg X 2/ngày.
Tác dụng phụ: Buồn nôn, khó tiểu, tiêu chảy (20%), xuất huyết nội (5%) giảm bạch cầu (1%).
Ticlopidin dường như không có lợi hơn aspirin về hiệu quả trị liệu, nhiều độc tính hơn (đặc biệt là sự giảm neutrophil).
Khởi phát tác dụng chậm (3-7 ngày) và đắt tiền hơn nên aspirin vẫn là thuốc được ưa thích hơn.
Clopidogrel
ít tác dụng phụ hơn ticlopidin và ít gây giảm bạch cầu.
Do liều dùng cũng ít hơn nên được ưa thích hơn ticlopidin.
Sau 5 giờ uống liều tấn công 300 mg, 80% tiểu cầu bị ức chế, liều duy trì 75 mg/ngày sẽ ức chế tiểu cầu tối đa.
Thời gian ức chế tiểu cầu 7-10 ngày.
Clopidogrel có thể dùng cho người dung nạp hoặc không dung nạp với aspirin.
Thời gian sử dụng clopidogrel ít nhất 1 tháng và lý tường là 12 tháng cho bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên.
Do liều dùng cũng ít hơn nên được ưa thích hơn ticlopidin.
Sau 5 giờ uống liều tấn công 300 mg, 80% tiểu cầu bị ức chế, liều duy trì 75 mg/ngày sẽ ức chế tiểu cầu tối đa.
Thời gian ức chế tiểu cầu 7-10 ngày.
Clopidogrel có thể dùng cho người dung nạp hoặc không dung nạp với aspirin.
Thời gian sử dụng clopidogrel ít nhất 1 tháng và lý tường là 12 tháng cho bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên.
4.3. Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế
receptor GP Ilb/IIIa
Phức hợp
receptor GP IIb/IIIa là receptor chủ yếu của fibrinogen, vibronectin,
fibronectin và yếu tố Von Willebrand.
Hoạt hóa receptor này là “con đường chung” cuối cùng của kết tụ tiểu cầu.
Có độ 50.000 receptor này trên bề mặt tiểu cầu.
Nếu thiếu receptor này gây rối loạn chảy máu gọi là nhược tiểu cầu Glauzmann.
Hoạt hóa receptor này là “con đường chung” cuối cùng của kết tụ tiểu cầu.
Có độ 50.000 receptor này trên bề mặt tiểu cầu.
Nếu thiếu receptor này gây rối loạn chảy máu gọi là nhược tiểu cầu Glauzmann.
- Abciximab
là kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) tác dụng ngắn.
Abciximab ức chế kết tụ tiểu cầu do ngăn fibrinogen gắn vào receptor glycoprotem IIb/IIIa trên tiểu cầu, kể cả receptor của vibronectin.
Abciximab được dùng trị các hội chứng mạch vành cấp không đoạn ST chênh lên làm giảm tỉ lệ tử vong, giảm NMCT, phối hợp với thuốc làm tan huyết khối, phối hợp trong tái tạo mạch và đặt stent.
Các chất ức chế receptor IIb/IIIa được phối hợp với aspirin và heparin. Tóm lại các chất ức chế receptor GPIIb/IIIa dànhcho hầu hết bệnh nhân cần thủ thuật can thiệp mạch vành qua da PCI và cho bệnh nhân có nguy cơ cao.
là kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) tác dụng ngắn.
Abciximab ức chế kết tụ tiểu cầu do ngăn fibrinogen gắn vào receptor glycoprotem IIb/IIIa trên tiểu cầu, kể cả receptor của vibronectin.
Abciximab được dùng trị các hội chứng mạch vành cấp không đoạn ST chênh lên làm giảm tỉ lệ tử vong, giảm NMCT, phối hợp với thuốc làm tan huyết khối, phối hợp trong tái tạo mạch và đặt stent.
Các chất ức chế receptor IIb/IIIa được phối hợp với aspirin và heparin. Tóm lại các chất ức chế receptor GPIIb/IIIa dànhcho hầu hết bệnh nhân cần thủ thuật can thiệp mạch vành qua da PCI và cho bệnh nhân có nguy cơ cao.
- Eptifibatid và trirofiban:
Là chất tương tự fibrinogen, làm trung gian cho fibrinogen gắn vào receptor GP Ilb/IIIa bằng cách chiếm giữ các receptor này nhưng không ức chế receptor vibronectin.
Là chất tương tự fibrinogen, làm trung gian cho fibrinogen gắn vào receptor GP Ilb/IIIa bằng cách chiếm giữ các receptor này nhưng không ức chế receptor vibronectin.
Cả 3 chất
này đều dùng đường tiêm, đường uống không có hiệu lực và làm giảm tiểu cầu.
Tác dụng phụ: gây chảy máu.
Tác dụng phụ: gây chảy máu.
4.4. Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế
phosphodiesterase: dipyridamol
Dipyridamol
chất làm giãn mạch vành, ức chế phosphodiesterase nên làm tăng nồng độ AMP vòng của tiểu cầu.
Dipyridamol cũng tăng cường tác dụng của PGI2 là chất kích thích adenylyl cyclase của tiểu cầu.
Tuy nhiên dipyridamol ít tác dụng trên tiểu cầu in vivo: Dipyridamol phối hợp với warfarin để ngừa huyết khối cho bệnh nhân có van tim giả hoặc phối hợp với aspirin để ngừa đột quỵ. Tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu.
chất làm giãn mạch vành, ức chế phosphodiesterase nên làm tăng nồng độ AMP vòng của tiểu cầu.
Dipyridamol cũng tăng cường tác dụng của PGI2 là chất kích thích adenylyl cyclase của tiểu cầu.
Tuy nhiên dipyridamol ít tác dụng trên tiểu cầu in vivo: Dipyridamol phối hợp với warfarin để ngừa huyết khối cho bệnh nhân có van tim giả hoặc phối hợp với aspirin để ngừa đột quỵ. Tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu.
Cliostazol:
Chất ức chế phosphodiesterase mới, gây giãn mạch và ức chế kết tụ tiểu cầu trị chứng khập khễnh cách hồi.
Chất ức chế phosphodiesterase mới, gây giãn mạch và ức chế kết tụ tiểu cầu trị chứng khập khễnh cách hồi.
* Tóm tắt cách dùng các chất kháng tiểu cầu
• Hầu hết
bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên: aspirin +
clopidogrel
+ Viên aspirin đầu tiên 162-325 mg, nhai viên thuốc
+ Nếu bệnh nhân có tiền sử chảy máu dạ dày: thêm thuốc ức chế bơm proton
+ Viên aspirin đầu tiên 162-325 mg, nhai viên thuốc
+ Nếu bệnh nhân có tiền sử chảy máu dạ dày: thêm thuốc ức chế bơm proton
• Nếu
bệnh nhân đã lên lịch để có can thiệp ngoại khoa sớm hoặc bệnh nhân không dung
nạp clopidogrel thì dùng chất ức chế receptor GPIIb/IIIa càng sớm càng tốt.
* Bệnh
nhân có nguy cơ cao (troponin cao rõ rệt, ECG thay đổi,...) hoặc có can thiệp
ngoại khoa: thêm chất ức chế receptor GPIIb/IIIa vào chế độ aspirin +
clopidogrel.
* Điều
trị lâu dài
Apirin 75-162 mg/ngày với thời gian không xác định cho tất cả bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên.
Thuốc thay thế là clopidogrel (75 mg/ngày) hoặc ticlopidỉn (250 mg X 2/ngày), clopidogrel được ưa thích hơn (vì ít tác dụng phụ) trong thời gian ít nhất 1 năm.
Apirin 75-162 mg/ngày với thời gian không xác định cho tất cả bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên.
Thuốc thay thế là clopidogrel (75 mg/ngày) hoặc ticlopidỉn (250 mg X 2/ngày), clopidogrel được ưa thích hơn (vì ít tác dụng phụ) trong thời gian ít nhất 1 năm.
V. Thuốc làm tan huyết khối (thuốc tiêu
fibrin)
Quá trình
tiêu fibrin khởi đầu bằng sự hoạt hóa plasminogen thành plasmin bởi chất hoạt
hóa do nội mô mạch máu phóng thích đó là t-PA (tissue type plasminogen
activator) và U-PA (urokinase type plasminogen activator).
Plasmin là protease, bình thường không có trong máu, xúc tác phản ứng phân hủy fibrin nên làm tan huyết khối.
Plasmin là protease, bình thường không có trong máu, xúc tác phản ứng phân hủy fibrin nên làm tan huyết khối.
Tuy nhiên
t-PA có thể hoạt hóa plasminogen trong huyết khối (làm tan huyết khối) hay hoạt
hóa plasminogen trong huyết tương gây rối loạn hệ thống cầm máu được biểu lộ
bằng sự xuất huyết.
Tuy nhiên, t-PA không tồn tại lâu trong huyết tương vì t1/2 ngắn và vì sự mất hoạt tính bởi PAP-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1), t-PA có ái lực cao hơn với plasminogen trong huyết khối hơn plasminogen trong huyết tương.
Ngoài ra plasmin trong huyết tương bị trung hòa bởi alpha2-antiplasmin còn plasmin trong huyết khối kháng alpha2- antiplasmin.
Tuy nhiên, t-PA không tồn tại lâu trong huyết tương vì t1/2 ngắn và vì sự mất hoạt tính bởi PAP-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1), t-PA có ái lực cao hơn với plasminogen trong huyết khối hơn plasminogen trong huyết tương.
Ngoài ra plasmin trong huyết tương bị trung hòa bởi alpha2-antiplasmin còn plasmin trong huyết khối kháng alpha2- antiplasmin.
Từ những
lý do trên mà sự tiêu fibrin chỉ giới hạn với fibrin trong huyết khối.
Hoạt hóa hệ phân giải fibrin bằng thuốc làm tan huyết khối có thể làm rối loạn cân bằng các cơ chế điều hòa nói trên và tăng hoạt tính plasmin trong máu.
Sự hoạt hóa hệ thống tiêu fibrin toàn thân do các thuốc tiêu fibrin sẽ tàn phá các yếu tố đông máu nên gây chảy máu.
Vì vậy các thuốc này độc, ngay cả t-PA 1 chất tương đối chọn lọc trên plasminogen của huyết khối cũng gây xuất huyết não và các nơi khác khá nghiêm trọng.
Các thuốc làm tan huyết khối gây phân giải các huyết khối đã có sẵn trong động mạch và tĩnh mạch để tái lập lại sự tưới máu cho các mô.
Hoạt hóa hệ phân giải fibrin bằng thuốc làm tan huyết khối có thể làm rối loạn cân bằng các cơ chế điều hòa nói trên và tăng hoạt tính plasmin trong máu.
Sự hoạt hóa hệ thống tiêu fibrin toàn thân do các thuốc tiêu fibrin sẽ tàn phá các yếu tố đông máu nên gây chảy máu.
Vì vậy các thuốc này độc, ngay cả t-PA 1 chất tương đối chọn lọc trên plasminogen của huyết khối cũng gây xuất huyết não và các nơi khác khá nghiêm trọng.
Các thuốc làm tan huyết khối gây phân giải các huyết khối đã có sẵn trong động mạch và tĩnh mạch để tái lập lại sự tưới máu cho các mô.
Hình 7: cơ chế tác dụng của các thuốc làm tan cục máu đông
* Chỉ định:
Chỉ định chính của thuốc làm tan huyết khối là trị nhồi máu cơ tim cấp, nên chọn bệnh nhân có đoạn ST chênh lên và ức chế ở nhánh là tốt nhất, không nên dùng khi nhồi máu cơ tim không sóng Q.
Bất cứ thuốc làm tan huyết khối nào cũng làm giảm tử vong của nhồi máu cơ tim cấp và nên dùng sớm vì để lâu khó phân giải cục máu.
Nếu dùng sớm và đúng cách các thuốc phối hợp như aspirin, β-blocker, ACEI làm giảm tỉ lệ tử vong thêm. Các thuốc này cũng chỉ định với nghẽn mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch ở sâu.
Chỉ định chính của thuốc làm tan huyết khối là trị nhồi máu cơ tim cấp, nên chọn bệnh nhân có đoạn ST chênh lên và ức chế ở nhánh là tốt nhất, không nên dùng khi nhồi máu cơ tim không sóng Q.
Bất cứ thuốc làm tan huyết khối nào cũng làm giảm tử vong của nhồi máu cơ tim cấp và nên dùng sớm vì để lâu khó phân giải cục máu.
Nếu dùng sớm và đúng cách các thuốc phối hợp như aspirin, β-blocker, ACEI làm giảm tỉ lệ tử vong thêm. Các thuốc này cũng chỉ định với nghẽn mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch ở sâu.
Sự lựa chọn các thuốc làm tan huyết khối dựa
vào:
• Tính chọn lọc fibrin: Chọn loại tác động chọn lọc trên plasminogen gắn fibrin trong huyết khối bệnh lý để tránh chảy máu, tPA, tenecteplase có tính chọn lọc cao nhất, streptokinase ít chọn lọc nhất.
• Thời gian bán thải: Thời gian này càng ngắn thì dễ tái nghẽn mạch nên phải dùng kèm heparin và phải tiêm truyền lâu. tPA có thời gian bán thải ngắn nhất trong nhóm nên phải tiêm truyền trong thời gian dài còn tenecteplase có t1/2 đủ dài để tiêm bolus một liều.
• Thời gian bắt đầu sử dụng thuốc: Tiêm thuốc trong vòng < 2 giờ làm giảm tỉ lệ tử vong so với >4 giờ kể từ khi có triệu chứng.
• Khởi phát tác dụng nhanh.
• Không hoặc ít tính kháng nguyên: Để tránh dị ứng, streptokinase có tính kháng nguyên mạnh nhất còn t-PA, tenecteplase không có tính kháng nguyên.
• Giá tiền hợp lý.
• Tính chọn lọc fibrin: Chọn loại tác động chọn lọc trên plasminogen gắn fibrin trong huyết khối bệnh lý để tránh chảy máu, tPA, tenecteplase có tính chọn lọc cao nhất, streptokinase ít chọn lọc nhất.
• Thời gian bán thải: Thời gian này càng ngắn thì dễ tái nghẽn mạch nên phải dùng kèm heparin và phải tiêm truyền lâu. tPA có thời gian bán thải ngắn nhất trong nhóm nên phải tiêm truyền trong thời gian dài còn tenecteplase có t1/2 đủ dài để tiêm bolus một liều.
• Thời gian bắt đầu sử dụng thuốc: Tiêm thuốc trong vòng < 2 giờ làm giảm tỉ lệ tử vong so với >4 giờ kể từ khi có triệu chứng.
• Khởi phát tác dụng nhanh.
• Không hoặc ít tính kháng nguyên: Để tránh dị ứng, streptokinase có tính kháng nguyên mạnh nhất còn t-PA, tenecteplase không có tính kháng nguyên.
• Giá tiền hợp lý.
* Độc tính:
Chảy máu là độc tính quan trọng nhất, trong đó xuất huyết não là trầm trọng nhất.
Chảy máu là độc tính quan trọng nhất, trong đó xuất huyết não là trầm trọng nhất.
* Chống chỉ định tương đối
Chống chỉ định của thuốc làm tan huyết khối:
Chống chỉ định của thuốc làm tan huyết khối:
1. Phẫu
thuật trong vòng 10 ngày: Sinh thiết cơ quan, chấn thương nặng, hồi sức tim
mạch...
2. Chảy máu dạ dày, ruột nặng trong vòng 3 tháng.
3. Tiền sử tăng huyết áp
4. Chảy máu hay đang có các rối loạn xuất huyết.
5. Phẫu thuật động mạch
6. Viêm màng ngoài tim cấp.
2. Chảy máu dạ dày, ruột nặng trong vòng 3 tháng.
3. Tiền sử tăng huyết áp
4. Chảy máu hay đang có các rối loạn xuất huyết.
5. Phẫu thuật động mạch
6. Viêm màng ngoài tim cấp.
* Streptokinase
Là
protein được tổng hợp bởi Streptococci tan máu nhóm B. Streprokinase gắn với
các tiền chất hoạt hóa plaminogen để xúc tác phản ứng biến plasminogen thành
plasmin.
Streptokinase là protein lạ nên kích thích sinh kháng thể làm mất hoạt tính và gây phản ứng dị ứng nặng ở những lần điều trị sau cho các bệnh nhân đã nhiễm streptococcus có sẵn kháng thể với thuốc.
Urokinase và tPA là protein người nên không gây dị ứng nhưng đắt tiền hơn streptokinase.
Streptokinase là protein lạ nên kích thích sinh kháng thể làm mất hoạt tính và gây phản ứng dị ứng nặng ở những lần điều trị sau cho các bệnh nhân đã nhiễm streptococcus có sẵn kháng thể với thuốc.
Urokinase và tPA là protein người nên không gây dị ứng nhưng đắt tiền hơn streptokinase.
Tác dụng
phụ:
Khả năng gây dị ứng cao với các biểu hiện như sốt lạnh, ban đỏ, sốc phản vệ. Đây là các tác dụng phụ thường gặp ở các thuốc làm tiêu fibrin.
Vì vậy thuốc này chỉ được sử dụng 1 lần.
Nếu IV liều cao còn gây hạ huyết áp (2-15% bệnh nhân).
Kháng thể kháng streptokinase tồn tại đến 7,5 năm.
Khả năng gây dị ứng cao với các biểu hiện như sốt lạnh, ban đỏ, sốc phản vệ. Đây là các tác dụng phụ thường gặp ở các thuốc làm tiêu fibrin.
Vì vậy thuốc này chỉ được sử dụng 1 lần.
Nếu IV liều cao còn gây hạ huyết áp (2-15% bệnh nhân).
Kháng thể kháng streptokinase tồn tại đến 7,5 năm.
* Urokinase
Được
chiết từ môi trường nuôi cấy tế bào thận người, có khả năng biến trực tiếp
plasminogen thành plasmin.
Không chọn lọc fibrin nên hoạt hóa cả plasminogen gắn fibrin và plasminogen trong huyết tương, không gây dị ứng hoặc hạ huyết áp đáng kể.
Chỉ dùng urokinase trị huyết khối phổi.
Không chọn lọc fibrin nên hoạt hóa cả plasminogen gắn fibrin và plasminogen trong huyết tương, không gây dị ứng hoặc hạ huyết áp đáng kể.
Chỉ dùng urokinase trị huyết khối phổi.
* Alteplase: tPA (Tissue plasminogen
activator)
Alteplase
là chất hoạt hóa plasminogen trong mô, được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp
ADN.
Đây là thuốc có tác động chọn lọc trên cục máu đông nên tránh tác dụng xuất huyết toàn thân nhưng tính chọn lọc này không tuyệt đối tức là plasminogen của huyết tương cũng bị hoạt hóa khi dùng tPA liều cao hoặc trong thời gian dài.
Do thời gian bán thải ngắn nên phải tiêm truyền tĩnhmạch và chấm dứt xuất huyết ngoài ý muốn nhanh, vì vậy tiện dùng hơn streptokinase nhưng tái nghẽn nhanh hơn nên phải dùng kèm heparin hay các thuốc kháng tiểu cầu.
Không gây dị ứng hoặc hạ huyết áp.
Sau khi IV, alteplase hiệu quả hơn streptokinase để tái tưới máu mạch vành.
Hạn chế của streptokinase và của t-PA là không lưu thông dòng máu hoàn toàn (40-50% bệnh nhân), tái nghẽn (5-15%), có nguy cơ chảy máu não, các thuốc mới như reteplase, tenecteplase khắc phục các hạn chế trên.
Đây là thuốc có tác động chọn lọc trên cục máu đông nên tránh tác dụng xuất huyết toàn thân nhưng tính chọn lọc này không tuyệt đối tức là plasminogen của huyết tương cũng bị hoạt hóa khi dùng tPA liều cao hoặc trong thời gian dài.
Do thời gian bán thải ngắn nên phải tiêm truyền tĩnhmạch và chấm dứt xuất huyết ngoài ý muốn nhanh, vì vậy tiện dùng hơn streptokinase nhưng tái nghẽn nhanh hơn nên phải dùng kèm heparin hay các thuốc kháng tiểu cầu.
Không gây dị ứng hoặc hạ huyết áp.
Sau khi IV, alteplase hiệu quả hơn streptokinase để tái tưới máu mạch vành.
Hạn chế của streptokinase và của t-PA là không lưu thông dòng máu hoàn toàn (40-50% bệnh nhân), tái nghẽn (5-15%), có nguy cơ chảy máu não, các thuốc mới như reteplase, tenecteplase khắc phục các hạn chế trên.
* Reteplase
Là sản
phẩm tPA tái tổ hợp đã bỏ một số acid amin, chỉ còn vùng peptid để gắn fibrin
và cần cho hoạt tính protease. Sự thay đổi này làm tăng tiềm lực và tốc độ khởi
đầu tác dụng.
Reteplase rẻ tiền hơn tPA.
Vì thiếu vị trí gắn trên fibrin nên ít chọn lọc hơn tPA.
Tác dụng tương tự tPA nhưng có ưu điểm là tái tưới máu nhanh hơn và hoàn toàn hơn và t1/2 dài hơn nên có thể IV mà không cần tiêm truyền liên tục như tPA.
Reteplase rẻ tiền hơn tPA.
Vì thiếu vị trí gắn trên fibrin nên ít chọn lọc hơn tPA.
Tác dụng tương tự tPA nhưng có ưu điểm là tái tưới máu nhanh hơn và hoàn toàn hơn và t1/2 dài hơn nên có thể IV mà không cần tiêm truyền liên tục như tPA.
* Tenecteplase
Là một
loại tPA được thay đổi gene, t1/2 dài hơn, chuyên biệt trên fibrin.
Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quà trị liệu của tenecteplase tương đương alteplase.
Ưu điểm của tenecteplase là giảm chảy máu ngoài não, dễ sử dụng và có thể tiêm tĩnh mạch (IV bolus 5 phút) vì t1/2 dài, liều trung bình 30- 50 mg dựa trên thể trạng.
Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quà trị liệu của tenecteplase tương đương alteplase.
Ưu điểm của tenecteplase là giảm chảy máu ngoài não, dễ sử dụng và có thể tiêm tĩnh mạch (IV bolus 5 phút) vì t1/2 dài, liều trung bình 30- 50 mg dựa trên thể trạng.
Bảng 3:
So sánh một số thuốc làm tan cục máu đông (tan huyết khối)
|
Đặc
điểm
|
SK
|
UK
|
tPA
|
Reteplase
|
Tenecteplase
|
|
Thời gian bán thải
|
23
|
16
|
6-9
|
13-16
|
90-130
|
|
Chọn lọc trên fibrin
|
+
|
++
|
++++
|
++++
|
+++++
|
|
Thời gian tiêm truyền
|
60ph
|
5-15ph
|
Vài giờ
|
Bolus 2ph
|
Bolus 5ph
|
|
Tỉ lệ tái nghẽn (%)
|
15
|
10
|
20
|
6
|
-
|
|
Phối hợp với heparin
|
K
|
K
|
C
|
C
|
K
|
|
Biến chứng chảy máu
|
++++
|
++++
|
++++
|
++++
|
+
|
|
Gây dị ứng
|
C
|
K
|
K
|
K
|
K
|
|
Giá tiền
|
+
|
+++
|
++++
|
++++
|
++++
|
