1. Trình bày được định nghĩa ks, phân loại ks
|
Ks là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vk
Phân loại:
(1) ks kìm khuẩn và diệt khuẩn
- Ks diệt khuẩn: tác động vào những vị trí liên quan đến sự tồn tại của vk như thành tế bào, màng tế bào. → huỷ hoại vĩnh viễn được vk
- Ks kìm khuẩn: tác động vào các khâu nhân lên của VK như tổng hợp protein (trừ aminoglycosid) → ức chế sự phát triển của vk
Ngoại lệ: ks có thể là kìm khuẩn với vk này nhưng lại là diệt khuẩn với vk khác.Ví dụ, cloramphenicol là ks kìm khuẩn với hầu hết vk, nhưng là ks diệt khuẩn với các loài Haemophilus influenzae
(2) Phân loại ks dựa vào dược động học (PK - pharmacokinetics) - dược lực học (PD - pharmacodynamics)
- Ks diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ (concentration dependent):
Vd: aminoglycosid, fluoroquinolon, metronidazol, rifampicin…
có PAE kéo dài (tác dụng sau ks: post antibiotic effect) → không được phép chia nhỏ liều, dùng 1 lần để đạt nồng độ cao → tiêu diệt vk (aminoglycosid, amikacin…)
Vd: aminoglycosid, fluoroquinolon, metronidazol, rifampicin…
có PAE kéo dài (tác dụng sau ks: post antibiotic effect) → không được phép chia nhỏ liều, dùng 1 lần để đạt nồng độ cao → tiêu diệt vk (aminoglycosid, amikacin…)
- Ks diệt khuẩn phụ thuộc thời gian:
vd: β lactam
có tác dụng diệt khuẩn không tăng theo nồng độ. Ks này có PAE ngắn hoặc không có → nên dùng nhiều lần trong ngày (amoxicilin)
vd: β lactam
có tác dụng diệt khuẩn không tăng theo nồng độ. Ks này có PAE ngắn hoặc không có → nên dùng nhiều lần trong ngày (amoxicilin)
(3) Phân loại ks theo nhóm (theo họ):trong 1 họ,
cấu trúc hoá học giống nhau → chung cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn tương tự nhau.
tính chất dược động học và sự dung nạp thường khác nhau, phổ kháng khuẩn ko hoàn toàn giống nhau.
Một số nhóm ks chính:
- Nhóm beta-lactam: penicillin, cephalosporin, carbapenem, monobactam, chất ức chế beta-lactamase
- Nhóm aminosid hay aminoglycosid
- Nhóm cloramphenicol
- Nhóm tetracyclin
- Nhóm macrolid và lincosamid
- Nhóm quinolon
- Nhóm 5- nitro- imidazol
- Nhóm sulfonamid và co-trimoxazol
cấu trúc hoá học giống nhau → chung cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn tương tự nhau.
tính chất dược động học và sự dung nạp thường khác nhau, phổ kháng khuẩn ko hoàn toàn giống nhau.
Một số nhóm ks chính:
- Nhóm beta-lactam: penicillin, cephalosporin, carbapenem, monobactam, chất ức chế beta-lactamase
- Nhóm aminosid hay aminoglycosid
- Nhóm cloramphenicol
- Nhóm tetracyclin
- Nhóm macrolid và lincosamid
- Nhóm quinolon
- Nhóm 5- nitro- imidazol
- Nhóm sulfonamid và co-trimoxazol
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và phân loại của ks nhóm β lactam.
|
beta-lactam
cơ chế chung:
- đều có vòng β-lactam
- đều có vòng β-lactam
- thành (vách) của vk có vai trò quan trọng làm cho vk tồn tại được ở những dạng cấu trúc nhất định.
- nhóm ks tđ vào vách → ks diệt khuẩn, phụ thuộc thời gian.
- mạng lưới peptidoglycan của vách bị ức chế tổng hợp, do ức chế enzym transpeptidase → các peptidoglycan không liên kết → vách vỡ.
- lớp peptidoglycan có nhiều hơn ở Gr(+) → nhóm beta-lactam tác động Gr(+) > Gr(-)
- nhóm ks tđ vào vách → ks diệt khuẩn, phụ thuộc thời gian.
- mạng lưới peptidoglycan của vách bị ức chế tổng hợp, do ức chế enzym transpeptidase → các peptidoglycan không liên kết → vách vỡ.
- lớp peptidoglycan có nhiều hơn ở Gr(+) → nhóm beta-lactam tác động Gr(+) > Gr(-)
(!) vòng beta-lactam rất yếu, dễ bị mở ra (tự mở vòng) → hapten → kết hợp với protein của cơ thể → sinh kháng thể → kháng thuốc trong những lần dùng sau → sốc phản vệ → luôn phải thử test nội bì trước khi tiêm cho mỗi lần điều trị.
(!) Vòng này dễ bị vk tiết ra beta-lactamase phá huỷ → dễ bị kháng thuốc do được dùng phổ biến → thường dùng với các chất ức chế beta-lactamase.
(!) có pư dị ứng chéo giữa các ks trong nhóm.
Gồm 5 nhóm nhỏ: penicillin, cephalosporin, carbapenem, monobactam, các chất ức chế beta-lactamase.
1. penicillin
4 nhóm
* Penicillin G:
- Penicillin G chỉ tiêm bắp/tm (nếu uống thì bị dịch vị phá huỷ)
- t/2 ngắn → tiêm truyền tm nhiều lần trong ngày (4 lần)
- phổ:
+ cầu khuẩn Gr(+): liên cầu, tụ cầu, phế cầu (ko sản xuất penicilinase)
+ cầu khuẩn Gr(-): não mô cầu, lậu cầu (vách dầy)
+ trực khuẩn Gr(+) ái khí (than, subtilis, bạch hầu) và kỵ khí (clostridium hoại thư sinh hơi)
+ xoắn khuẩn: giang mai (Treponema pallidum biovar palidum)
→ đtrị: lậu cầu, não mô cầu, giang mai…
- Penicillin G chỉ tiêm bắp/tm (nếu uống thì bị dịch vị phá huỷ)
- t/2 ngắn → tiêm truyền tm nhiều lần trong ngày (4 lần)
- phổ:
+ cầu khuẩn Gr(+): liên cầu, tụ cầu, phế cầu (ko sản xuất penicilinase)
+ cầu khuẩn Gr(-): não mô cầu, lậu cầu (vách dầy)
+ trực khuẩn Gr(+) ái khí (than, subtilis, bạch hầu) và kỵ khí (clostridium hoại thư sinh hơi)
+ xoắn khuẩn: giang mai (Treponema pallidum biovar palidum)
→ đtrị: lậu cầu, não mô cầu, giang mai…
(!) giang mai rất nhạy cảm với penicillin G. Bình thường phải điều trị 4-6 tuần, nhiều lần trong ngày, điều này gây khó khăn cho bệnh nhân. Điều trị bằng tiêm bắp dạng hỗn dịch không tan hoàn toàn (Benzathin penicilin G) → dạng hạt giải phóng từ từ → 1lần/tuần.
Procain penicillin G: đtrị liên cầu có tổn thương tim (tiêm bắp ngày 1 lần, mỗi tháng dùng một tuần) → đtrị nguy cơ bị tái nhiễm liên cầu với BN thấp tim.
* penicillin V:
- gọi khác: penicilin có phổ G, uống được
- không bị phá huỷ bởi dịch vị.
- nhược điểm: dù phổ và chỉ định giống hệt penicillin G nhưng dược động học (nồng độ trong máu) không ổn định → phải uống liều gấp 2-3 lần so với đường tiêm
→ dùng cho nhiễm khuẩn nhẹ, viêm họng, viêm tai giữa.
- gọi khác: penicilin có phổ G, uống được
- không bị phá huỷ bởi dịch vị.
- nhược điểm: dù phổ và chỉ định giống hệt penicillin G nhưng dược động học (nồng độ trong máu) không ổn định → phải uống liều gấp 2-3 lần so với đường tiêm
→ dùng cho nhiễm khuẩn nhẹ, viêm họng, viêm tai giữa.
* penicillin A:
- gọi khác: penicilin có phổ rộng
- Là penicilin bán tổng hợp, amino- benzyl penicilin, bị penicilinase phá hủy.
- ampicillin, amoxicillin. Ngoài ra tiền chất của ampicilin như: bacampicilin, pivampicilin. Hạn chế sử dụng tiền chất vì thường không ổn định về dược động học.
- gọi khác: penicilin có phổ rộng
- Là penicilin bán tổng hợp, amino- benzyl penicilin, bị penicilinase phá hủy.
- ampicillin, amoxicillin. Ngoài ra tiền chất của ampicilin như: bacampicilin, pivampicilin. Hạn chế sử dụng tiền chất vì thường không ổn định về dược động học.
- đường uống: skd của ampicillin 40%, amoxicillin 90%
→ ưu tiên dùng đường uống đối với amoxicillin
→ ưu tiên dùng đường uống đối với amoxicillin
- đường tiêm: dùng cho nhiễm khuẩn nặng, skd 100% nhưng amoxicillin có nhiều nhóm OH → khó thấm qua hàng rào máu não, tới mô nhiễm khuẩn kém, khả năng gắn vào phế nang ít
→ ưu tiên dùng đường tiêm đối với ampicillin
→ ko nên dùng amoxicilin hoặc phối hợp amoxicilin và acid clavulanic đường tiêm.
→ ưu tiên dùng đường tiêm đối với ampicillin
→ ko nên dùng amoxicilin hoặc phối hợp amoxicilin và acid clavulanic đường tiêm.
- phổ giống penicillin G + một số vk Gr(-): E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Hemophilus influenzae
- dùng nhiều → dễ kháng thuốc → phối hợp với beta-lactamase:
+ ampicillin - sulbactam → tiêm
+ amoxicillin - clavulanic → uống
(sự phối hợp này dựa trên sự tương đồng về dược động học)
+ ampicillin - sulbactam → tiêm
+ amoxicillin - clavulanic → uống
(sự phối hợp này dựa trên sự tương đồng về dược động học)
- Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường mật, tiết niệu, nhiễm khuẩn sơ sinh.
* penicillin M:- gọi khác: penicilin kháng penicilinase
- M là viết tắt của methicillin, là ks đầu của nhóm, do có nhiều độc tính trên thận nên không còn lưu hành nữa.
- Là penicilin bán tổng hợp, phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự penicilin G, nhưng cường độ tác dụng thì yếu hơn.
- M là viết tắt của methicillin, là ks đầu của nhóm, do có nhiều độc tính trên thận nên không còn lưu hành nữa.
- Là penicilin bán tổng hợp, phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự penicilin G, nhưng cường độ tác dụng thì yếu hơn.
- điều trị tụ cầu vàng kháng thuốc (tụ cầu vàng tiết beta-lactamase)
- nafcillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin.
- nafcillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin.
*các nhóm penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh và các vk Gr(-) ở bệnh viện: carboxypenicillin, ureidopenicillin
→ điều trị nk Gr (-) ở bv (Pseudomonas, Acinetobacter, Proteus, Enterobacter, vk kháng penicillin và ampicillin), nk sau bỏng, nk tiết niệu, viêm phổi.
Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị penicilinase phá huỷ.
→ điều trị nk Gr (-) ở bv (Pseudomonas, Acinetobacter, Proteus, Enterobacter, vk kháng penicillin và ampicillin), nk sau bỏng, nk tiết niệu, viêm phổi.
Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị penicilinase phá huỷ.
2. cephalosporin:
Được chiết xuất từ nấm cephalosporin hoặc bán tổng hợp, đều là dẫn xuất của acid amino-7-cephalosporanic, có mang vòng β lactam. Dựa vào 3 đặc điểm: phổ tác dụng kháng khuẩn, khả năng qua hàng rào máu não, sự bền vững với enzym β lactamase chia thành 5 "thế hệ"
2.1. Cephalosporin thế hệ 1:
Có phổ kháng khuẩn gần với methicilin và penicilin A. Tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gr(+) như cầu khuẩn và trực khuẩn Gr(+), kháng được penicilinase của tụ cầu.
Có tác dụng trên một số trực khuẩn Gr(-), trong đó có các trực khuẩn đường ruột như Salmonella, Shigella.
Bị cephalosporinase (β lactamase) phá huỷ.
Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin.
Các chế phẩm dùng theo đường tiêm (bắp hoặc tĩnh mạch) có: cefalotin (Kezlin), cefazolin (Kefzol), liều 2- 8g/ ngày
Theo đường uống có cephalexin (Keforal), cephadroxil, liều 2g/ngày.
2.2. Cephalosporin thế hệ 2:
Hoạt tính kháng khuẩn trên Gr(-) đã tăng, nhưng còn kém thế hệ 3. Kháng được cephalosporinase. Hầu hết kháng sinh không qua được hàng rào máu não trừ cefuroxim. Sự dung nạp thuốc cũng tốt hơn thế hệ 1.
Chế phẩm tiêm: cefamandole (Kefandol), cefuroxim (Curoxim), cefocitin, cefotetan liều 3- 6 g/ ngày.
Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250 mg x 2 lần/ ngày.
Các chế phẩm đường uống khác: cefaclor, cefprozil, cefpodoxim.
2.3. Cephalosporin thế hệ 3
Tác dụng trên cầu khuẩn Gr(+) kém thế hệ 1, nhưng tác dụng mạnh trên hầu hết các khuẩn Gr(-), nhất là trực khuẩn đường ruột, bền vững với β lactamase, qua hàng rào máu não trừ cefoperazon.
- Dạng tiêm: cefotaxim (Claforan), ceftizoxim (Cefizox), ceftriaxon (Rocephin), ceftazidim, cefoperazon liều từ 1 đến 6g/ngày, chia 3- 4 lần tiêm.
- Dạng uống: cefixim, cefdinir/cepodoxim 400mg/12h, ceftibuten (Cedax) 400mg/24h.
2.4. Cephalosporin thế hệ 4.
Phổ kháng khuẩn rộng cả Gr(-) và Gr(+) và vững bền với β lactamase hơn thế hệ 3, vào được tkTƯ đặc biệt dùng chỉ định trong nhiễm trực khuẩn Gr(-) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3.
Chế phẩm: cefpirom, cefepim, IV 2g/12 giờ.
2.5. Cephalosporin thế hệ 5.
Có hoạt tính với MRSA (tụ cầu vàng kháng methicilin), Enterococci (cầu khuẩn ruột), phế cầu kháng penicilin, trực khuẩn mủ xanh.
Trị nhiễm trùng da và mô mềm có biến chứng. Hiệu lực tương đương vancomycin + ceftazidim.
Dạng tiêm: ceftobiprol, ceftazolin 600 mg, IV/12 giờ.
3. carbapenem
- là ks quý do: phổ rộng nhất, ít kháng thuốc nhất (nhưng đắt) → đtrị nk nặng
- là ks diệt khuẩn phụ thuộc thời gian
- gồm: imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem
- là ks diệt khuẩn phụ thuộc thời gian
- gồm: imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem
Bị enzym dihydropeptidase ở thận phá huỷ → mất tác dụng + sản phẩm trung gian độc cho thận → ko được dùng đơn độc mà dùng phối hợp với cilastatin (chất ức chế enzym trên)
Được dùng trong nhiễm khuẩn nặng đường sinh dục- tiết niệu, đường hô hấp dưới, mô mềm, xương- khớp, nhiễm khuẩn bệnh viện.
4. monobactam:
- đại diện: aztreonam
- có cấu trúc một vòng → mono_
- tiêm truyền tm, chuyên đtrị Gr(-) kháng thuốc
- là thuốc duy nhất không bị dị ứng chéo với các thuốc trong nhóm
- có cấu trúc một vòng → mono_
- tiêm truyền tm, chuyên đtrị Gr(-) kháng thuốc
- là thuốc duy nhất không bị dị ứng chéo với các thuốc trong nhóm
5. các chất ức chế beta-lactamase:
- hoạt tính kháng khuẩn yếu, nhưng gắn không hồi phục với β lactamase và có ái lực với β lactam, cho nên khi phối hợp với kháng sinh nhóm β lactam sẽ làm vững bền và tăng cường hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh này.
- Riêng sulbactam có hoạt tính với nhiều dòng Acinetobacter baumanii.
- 3 chất và sự phối hợp như sau:
sulbactam - ampicillin, cefoperazon
acid clavulanic - amoxicillin, ticarcillin
tazobactam - piperacillin
(sự phối hợp với nhau có tỉ lệ nhất định và dược động học phải tương đương, phá huỷ được beta-lactamase do vk tiết ra)
sulbactam - ampicillin, cefoperazon
acid clavulanic - amoxicillin, ticarcillin
tazobactam - piperacillin
(sự phối hợp với nhau có tỉ lệ nhất định và dược động học phải tương đương, phá huỷ được beta-lactamase do vk tiết ra)
3. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của ks nhóm aminoglycosid.
|
- có đường (ose) và amin nên được gọi là aminoglycosid.
- có NH2 → cation (tích điện +), trọng lượng ptử lại lớn → ko hấp thu theo đường uống → chỉ dùng tại chỗ, tiêm bắp/tm
- có NH2 → cation (tích điện +), trọng lượng ptử lại lớn → ko hấp thu theo đường uống → chỉ dùng tại chỗ, tiêm bắp/tm
- cơ chế:
+ ức chế tiểu phân 30S trong quá trình tổng hợp protein
+ vì là cation nên gắn mạnh vào màng vk Gr(-) với ái lực cao, quá trình gắn phụ thuộc nồng độ thuốc (nồng độ cao gắn mạnh) → diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. t/2 ngắn nhưng có tác dụng hậu sinh (vk phải mất thời gian tổng hợp lại 30S do 30S gắn bị phá huỷ hoàn toàn, ko hồi phục) → dùng thuốc 1 lần duy nhất trong ngày.
+ cation ko tự do qua màng tế bào → thuốc vào tb phải đi nhờ hệ thống vận chuyển O2 của vk → vk hiếu khí
→ phổ hẹp (Gr(-), hiếu khí, diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ)
+ quá trình vận chuyển ks phụ thuộc gradient điện thế: pH acid (vết thương bẩn, abscess) → khó ngấm thuốc → phải trích rạch ổ abscess để bơm thuốc, phối hợp với beta-lactam để duy trì pH ổn định và vận chuyển O2 tốt hơn, có thể mở rộng phổ ra cầu khuẩn Gr(+) (hiệp đồng cộng)
+ ức chế tiểu phân 30S trong quá trình tổng hợp protein
+ vì là cation nên gắn mạnh vào màng vk Gr(-) với ái lực cao, quá trình gắn phụ thuộc nồng độ thuốc (nồng độ cao gắn mạnh) → diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. t/2 ngắn nhưng có tác dụng hậu sinh (vk phải mất thời gian tổng hợp lại 30S do 30S gắn bị phá huỷ hoàn toàn, ko hồi phục) → dùng thuốc 1 lần duy nhất trong ngày.
+ cation ko tự do qua màng tế bào → thuốc vào tb phải đi nhờ hệ thống vận chuyển O2 của vk → vk hiếu khí
→ phổ hẹp (Gr(-), hiếu khí, diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ)
+ quá trình vận chuyển ks phụ thuộc gradient điện thế: pH acid (vết thương bẩn, abscess) → khó ngấm thuốc → phải trích rạch ổ abscess để bơm thuốc, phối hợp với beta-lactam để duy trì pH ổn định và vận chuyển O2 tốt hơn, có thể mở rộng phổ ra cầu khuẩn Gr(+) (hiệp đồng cộng)
- chỉ định:
+ nk Gr(-) hiếu khí (đường tiêm)
+ phối hợp để điều trị một số cầu khuẩn Gr(+) → nk hô hấp nặng (viêm PQP): beta-lactam + gentamycin (tiêm). Ko nên dùng kéo dài quá 14 ngày.
+ nk Gr(-) hiếu khí (đường tiêm)
+ phối hợp để điều trị một số cầu khuẩn Gr(+) → nk hô hấp nặng (viêm PQP): beta-lactam + gentamycin (tiêm). Ko nên dùng kéo dài quá 14 ngày.
- ADR, nhiều độc tính:
+ thận: là cation nên độc với thận, thuốc gắn vào biểu mô ở cầu thận → giảm chức năng thận (như glycopeptid, polymycin). Xử lý: ngừng thuốc, đưa cation có ái lực mạnh hơn (CaCl2 truyền)
+ ốc tai và tiền đình: gắn vào vi nhung mao ở tai trong → điếc ko hồi phục (đặc biệt nguy hiểm với trẻ nhỏ, trẻ hay dùng vì hay bị VPQP). Kiểm tra bằng cách gọi trẻ từ phía sau (trẻ điếc sẽ ko quay lại), or thấy trẻ dễ bị ngã. Xử lý: truyền CaCl2.
+ tác dụng giống cura: có thể giãn cơ, nguy hiểm → suy hô hấp do giãn cơ hoành, đặc biệt ở BN giảm Ca máu, or sau gây mê kéo dài.
+ gây dị ứng ở cán bộ y tế do tiếp xúc.
+ thận: là cation nên độc với thận, thuốc gắn vào biểu mô ở cầu thận → giảm chức năng thận (như glycopeptid, polymycin). Xử lý: ngừng thuốc, đưa cation có ái lực mạnh hơn (CaCl2 truyền)
+ ốc tai và tiền đình: gắn vào vi nhung mao ở tai trong → điếc ko hồi phục (đặc biệt nguy hiểm với trẻ nhỏ, trẻ hay dùng vì hay bị VPQP). Kiểm tra bằng cách gọi trẻ từ phía sau (trẻ điếc sẽ ko quay lại), or thấy trẻ dễ bị ngã. Xử lý: truyền CaCl2.
+ tác dụng giống cura: có thể giãn cơ, nguy hiểm → suy hô hấp do giãn cơ hoành, đặc biệt ở BN giảm Ca máu, or sau gây mê kéo dài.
+ gây dị ứng ở cán bộ y tế do tiếp xúc.
- streptomycin:
+ phát hiện đầu tiên của nhóm
+ dị ứng nhiều nhất, phải test trước khi tiêm
+ hiện chỉ dùng điều trị lao giai đoạn đầu (2 tháng - gđ tấn công: vk lao còn ở ngoài tế bào, ở gđ sau vk lao vào trong tế bào)
+ phát hiện đầu tiên của nhóm
+ dị ứng nhiều nhất, phải test trước khi tiêm
+ hiện chỉ dùng điều trị lao giai đoạn đầu (2 tháng - gđ tấn công: vk lao còn ở ngoài tế bào, ở gđ sau vk lao vào trong tế bào)
- kanamycin → đtrị lao kháng thuốc (thuốc hàng 2)
- neomycin → nhỏ mắt, đặt âm đạo (dùng tại chỗ do độc thận), bôi da (ít)
- neomycin → nhỏ mắt, đặt âm đạo (dùng tại chỗ do độc thận), bôi da (ít)
* dùng toàn thân:
+ gentamycin, amikacin, tobramycin → tiêm bắp/tm
+ hiện kháng nhiều → dùng kết hợp
+ netilmicin → ít kháng
+ spectinomycin → chuyên đtrị lậu kháng β lactam
+ gentamycin, amikacin, tobramycin → tiêm bắp/tm
+ hiện kháng nhiều → dùng kết hợp
+ netilmicin → ít kháng
+ spectinomycin → chuyên đtrị lậu kháng β lactam
4. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị, độc tính và phân loại của ks nhóm quinolon.
|
quinolon
phân loại:
nguồn gốc tổng hợp hoàn toàn, là các acid yếu, gồm 3 thế hệ:
+ th 1: acid nalidixic và các chất tương tự
+ th 2, 3: acid nalidixic + fluor → fluorquinolone (FQ)
o th2: pefloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin
o th3: moxifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, trovafloxacin
nguồn gốc tổng hợp hoàn toàn, là các acid yếu, gồm 3 thế hệ:
+ th 1: acid nalidixic và các chất tương tự
+ th 2, 3: acid nalidixic + fluor → fluorquinolone (FQ)
o th2: pefloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin
o th3: moxifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, trovafloxacin
cơ chế tác dụng - áp dụng điều trị
- th 1
+ ức chế DNA gyrase → ức chế sao chép DNA → kìm khuẩn
+ chỉ tđ lên DNA gyrase của vk Gr(-)
- th 1
+ ức chế DNA gyrase → ức chế sao chép DNA → kìm khuẩn
+ chỉ tđ lên DNA gyrase của vk Gr(-)
+ ko duy trì được trên nồng độ ức chế tối thiểu trong máu lâu dài → chỉ td tại chỗ
+ chỉ định: nk tiết niệu do E.coli, nk đường tiêu hoá (thuốc được thải trừ nguyên vẹn)
+ hiện nay kháng thuốc nhiều
+ chỉ định: nk tiết niệu do E.coli, nk đường tiêu hoá (thuốc được thải trừ nguyên vẹn)
+ hiện nay kháng thuốc nhiều
- th 2,3
+ ngoài cơ chế của th 1 còn cơ chế thứ 2: ức chế topoisomerase IV → ks diệt khuẩn (ức chế + làm tổn thương DNA gốc)
+ th 2
o tđ chủ yếu trên Gr(-) thông qua DNA gyrase, có thể tđ trên một số Gr(+)
o đạt được nồng độ ổn định trong máu
o đtrị Gr(-) tại chỗ (nk sdục, tiết niệu, tiêu hoá) và toàn thân
+ th 3
o cân bằng giữa 2 cơ chế → tđ lên Gr(-) và Gr(+) với hiệu lực như nhau (cả hiếu và kỵ khí)
o là ks quý do phổ rộng, khó kháng thuốc
o còn gọi là quinolon hô hấp vì thường dùng điều trị các nk hô hấp, thường là do Gr(+)
+ ngoài cơ chế của th 1 còn cơ chế thứ 2: ức chế topoisomerase IV → ks diệt khuẩn (ức chế + làm tổn thương DNA gốc)
+ th 2
o tđ chủ yếu trên Gr(-) thông qua DNA gyrase, có thể tđ trên một số Gr(+)
o đạt được nồng độ ổn định trong máu
o đtrị Gr(-) tại chỗ (nk sdục, tiết niệu, tiêu hoá) và toàn thân
+ th 3
o cân bằng giữa 2 cơ chế → tđ lên Gr(-) và Gr(+) với hiệu lực như nhau (cả hiếu và kỵ khí)
o là ks quý do phổ rộng, khó kháng thuốc
o còn gọi là quinolon hô hấp vì thường dùng điều trị các nk hô hấp, thường là do Gr(+)
- ADR:
+ RL tiêu hoá (tiêu chảy, nôn, buồn nôn)
+ th 2,3 có Fluor → tăng áp lực nội sọ nhẹ → nôn, buồn nôn → hạn chế cho BN có tiền sử động kinh, tâm thần (làm bệnh dễ xuất hiện hơn). Ngoài ra Fluor còn gắn với xương, gân, khớp → gân cứng dễ gãy (I đứt gân gót, tỷ lệ 4/k), khớp biến dạng, tổn thương.
→ ko dùng cho phụ nữ có thai or cho con bú, trẻ < 18th
+ RL tiêu hoá (tiêu chảy, nôn, buồn nôn)
+ th 2,3 có Fluor → tăng áp lực nội sọ nhẹ → nôn, buồn nôn → hạn chế cho BN có tiền sử động kinh, tâm thần (làm bệnh dễ xuất hiện hơn). Ngoài ra Fluor còn gắn với xương, gân, khớp → gân cứng dễ gãy (I đứt gân gót, tỷ lệ 4/k), khớp biến dạng, tổn thương.
→ ko dùng cho phụ nữ có thai or cho con bú, trẻ < 18th
5. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của ks nhóm cloramphenicol, tetracyclin, lincosamid, 5-nitro-imdazol, co-trimoxazol.
|
@ Co-trimoxazol: là phối hợp sulfamethoxazol (5 phần) - trimethoprim (1 phần)
- kìm khuẩn phổ rộng
- cơ chế: tác động vào 2 enzym trong quá trình tổng hợp acid folic, hiệu lực tăng gấp 80-100 lần so với sử dụng đơn độc (sulfamid) mà tác dụng phụ không tăng. (sulfamid lại gây kháng thuốc cao)
- phổ rộng nhưng ít dùng vì nhiều tác dụng phụ không mong muốn:
+ thiếu máu nếu dùng kéo dài
+ rối loạn tiêu hoá: thuốc + loạn khuẩn ruột
+ độc với thận (thuốc sulfamid nói chung → chuyển hoá → tinh thể sắc cạnh) → phải uống với nhiều nước (chú ý chức năng thận của bệnh nhân)
+ dị ứng chậm → loét da, hốc (hội chứng Lyell, hội chứng Steven-Johnson)
- kìm khuẩn phổ rộng
- cơ chế: tác động vào 2 enzym trong quá trình tổng hợp acid folic, hiệu lực tăng gấp 80-100 lần so với sử dụng đơn độc (sulfamid) mà tác dụng phụ không tăng. (sulfamid lại gây kháng thuốc cao)
- phổ rộng nhưng ít dùng vì nhiều tác dụng phụ không mong muốn:
+ thiếu máu nếu dùng kéo dài
+ rối loạn tiêu hoá: thuốc + loạn khuẩn ruột
+ độc với thận (thuốc sulfamid nói chung → chuyển hoá → tinh thể sắc cạnh) → phải uống với nhiều nước (chú ý chức năng thận của bệnh nhân)
+ dị ứng chậm → loét da, hốc (hội chứng Lyell, hội chứng Steven-Johnson)
@ nhóm 5-nitro-imidazol
- thuốc vào cơ thể, ko có O2 → gốc tự do → ADN tổn thương → diệt khuẩn (vk kỵ khí)
→ đtrị viêm răng lợi, hôi miệng, nk đường tiêu hoá thấp (metronidazol), nk vết thương, nk sinh dục (phối hợp trong viên đặt âm đạo.
- metronidazol
+ là thuốc lựa chọn số 1 cho viêm ruột giả mạc, nếu kháng → dùng vancomycin, bacitracin
+ 3 cách kết hợp thuốc trong điều trị Helicobacter pylori: (2 trong 3 thuốc) metronidazole, clarithromycin, amoxicillin
+ điều trị đơn bào: amip đường tiêu hoá, gan, thận, não; Giardia lamblia…
+ cai rượu: metronidazol ức chế enzym ALDH → aldehyd không chuyển thành acid acetic được → nồng độ aldehyd tăng cao → đau đầu, chóng mặt, buồn nôn → sợ rượu
(!) không uống rượu trong thời gian dùng thuốc metronidazol
→ đtrị viêm răng lợi, hôi miệng, nk đường tiêu hoá thấp (metronidazol), nk vết thương, nk sinh dục (phối hợp trong viên đặt âm đạo.
- metronidazol
+ là thuốc lựa chọn số 1 cho viêm ruột giả mạc, nếu kháng → dùng vancomycin, bacitracin
+ 3 cách kết hợp thuốc trong điều trị Helicobacter pylori: (2 trong 3 thuốc) metronidazole, clarithromycin, amoxicillin
+ điều trị đơn bào: amip đường tiêu hoá, gan, thận, não; Giardia lamblia…
+ cai rượu: metronidazol ức chế enzym ALDH → aldehyd không chuyển thành acid acetic được → nồng độ aldehyd tăng cao → đau đầu, chóng mặt, buồn nôn → sợ rượu
(!) không uống rượu trong thời gian dùng thuốc metronidazol
- ADR: (về mặt nguyên lý ít độc tính)
+ kích thích đường tiêu hoá → buồn nôn
+ hơi thở kim loại
→ uống trong/ngay sau bữa ăn
+ ức chế cytochrome P450 → tăng độc tính của những thuốc khác khi dùng cùng
+ kích thích đường tiêu hoá → buồn nôn
+ hơi thở kim loại
→ uống trong/ngay sau bữa ăn
+ ức chế cytochrome P450 → tăng độc tính của những thuốc khác khi dùng cùng
- gồm:
+ metronidazol → dùng 3 lần/ngày, hiệu lực trên vk Gr(-) là mạnh nhất
+ secnidazol, tinidazol, ornidazol, nimodazol: skd đường uống cao, t/2 dài nhưng ít dùng
+ metronidazol → dùng 3 lần/ngày, hiệu lực trên vk Gr(-) là mạnh nhất
+ secnidazol, tinidazol, ornidazol, nimodazol: skd đường uống cao, t/2 dài nhưng ít dùng
@ nhóm tetracyclin:
- 4 vòng 6 cạnh nối tiếp
- Phổ rộng nhất trong tất cả các ks.
- ức chế tiểu phần 30S trong quá trình tổng hợp protein
- khó qua màng (do 4 vòng cồng kềnh) → đi nhờ hệ thống vận chuyển oxy của vi khuẩn (giống aminoglycosid) → dễ kháng thuốc
- ức chế tiểu phần 30S trong quá trình tổng hợp protein
- khó qua màng (do 4 vòng cồng kềnh) → đi nhờ hệ thống vận chuyển oxy của vi khuẩn (giống aminoglycosid) → dễ kháng thuốc
- 2 nguy cơ:
+ tương tác với thức ăn tạo chelat → ko hấp thu → phải uống xa bữa ăn
+ độc gan (các thuốc có cấu trúc cồng kềnh thường độc gan, ví dụ: macrolid)
(!) răng vàng (chelat có màu vàng)
+ tương tác với thức ăn tạo chelat → ko hấp thu → phải uống xa bữa ăn
+ độc gan (các thuốc có cấu trúc cồng kềnh thường độc gan, ví dụ: macrolid)
(!) răng vàng (chelat có màu vàng)
- chỉ định: (hạn chế)
+ chỉ ưu tiên cho những nhiễm khuẩn nội bào (khi các ks khác ko tới được)
+ mụn trứng cá (thường thì bôi, nặng có thể uống)
+ đtrị HP nếu ks khác đã kháng
+ chỉ ưu tiên cho những nhiễm khuẩn nội bào (khi các ks khác ko tới được)
+ mụn trứng cá (thường thì bôi, nặng có thể uống)
+ đtrị HP nếu ks khác đã kháng
- ADR: độc gan, ít độc thận, RL tiêu hoá do loạn khuẩn ruột, làm nhạy cảm với ánh sáng (bôi xong phải tránh nắng để tránh sạm da, nếu uống thì phải tránh nắng toàn thân trong 2 tuần)
- một số thuốc: tetracyclin, oxytetracyclin, demecyclin, minocyclin, tigecyclin.
(!) tigecyclin là thuốc mới, ít kháng, ko dùng đtrị nk huyết, chỉ đtrị nk da có biến chứng và tiêu hoá, do nồng độ trong máu không ổn định.
(!) tigecyclin là thuốc mới, ít kháng, ko dùng đtrị nk huyết, chỉ đtrị nk da có biến chứng và tiêu hoá, do nồng độ trong máu không ổn định.
@ nhóm phenicol
- Kìm khuẩn, phổ rộng, độc tính cao
- ko dùng cho nk thông thường và đề phòng nk
- ko dùng cho nk thông thường và đề phòng nk
Cơ chế: gắn vào tiểu phần 50s của ribosom nên ngăn cản ARNm gắn vào ribosom, đồng thời ức chế transferase nên acid amin được mã hóa không gắn được vào polypeptid → kìm khuẩn
- ADR:
+ suy tuỷ xương hồi phục (liều cao, kéo dài tháng/nắm) or không hồi phục (do cơ địa)
+ RL tiêu hoá do loạn khuẩn ruột (vd: clorocid)
+ gây ra hội chứng xám ở trẻ nhỏ (dưới 6 th, gan chưa trưởng thành, liên hợp glucuronic kém): suy hô hấp, tím tái, chướng căng bụng (tỉ lệ gặp 4/k, tử vong 50%)
+ suy tuỷ xương hồi phục (liều cao, kéo dài tháng/nắm) or không hồi phục (do cơ địa)
+ RL tiêu hoá do loạn khuẩn ruột (vd: clorocid)
+ gây ra hội chứng xám ở trẻ nhỏ (dưới 6 th, gan chưa trưởng thành, liên hợp glucuronic kém): suy hô hấp, tím tái, chướng căng bụng (tỉ lệ gặp 4/k, tử vong 50%)
- cloramphenicol:
+ là ks diệt khuẩn đặc hiệu với Hemophilus influenzae (HI) (viêm màng não, nk tk TW 95%). Ưu điểm là nồng độ trong máu cao ≈ 80% trong máu → dùng (.) viêm màng não ở trẻ chưa tiêm vaccin Hib
+ là ks diệt khuẩn đặc hiệu với Hemophilus influenzae (HI) (viêm màng não, nk tk TW 95%). Ưu điểm là nồng độ trong máu cao ≈ 80% trong máu → dùng (.) viêm màng não ở trẻ chưa tiêm vaccin Hib
(!) phenicol chỉ dùng cho nk trầm trọng
- chỉ định:
+ dùng trong trường hợp kháng thuốc, bệnh trầm trọng
+ viêm màng não do HI (I trẻ < 1t)
(!) trong nk thương hàn, tả, lỵ → thay thế bằng quinolon/cephalosporin thế hệ 3
+ dùng nhỏ mắt cloramphenicol 4/k ko ảnh hưởng gì tới toàn thân, thuốc thấm tốt vào giác mạc.
+ dùng trong trường hợp kháng thuốc, bệnh trầm trọng
+ viêm màng não do HI (I trẻ < 1t)
(!) trong nk thương hàn, tả, lỵ → thay thế bằng quinolon/cephalosporin thế hệ 3
+ dùng nhỏ mắt cloramphenicol 4/k ko ảnh hưởng gì tới toàn thân, thuốc thấm tốt vào giác mạc.
- thiamphenicol (or thiophenicol) → dược động học ko ổn định → ít lựa chọn
@ nhóm lincosamid:
Cơ chế: gắn vào tiểu phần 50S của ribosom vk, cản trở tổng hợp protein.
- clindamycin, lincomycin: clindamycin hiệu lực mạnh hơn, dược động học ổn định hơn → ưu tiên dùng clindamycin.
- chủ yếu Gr(+), hạn chế trên Gr(-)
- tập trung tốt ở da, xương, khớp
- chủ yếu Gr(+), hạn chế trên Gr(-)
- tập trung tốt ở da, xương, khớp
- chỉ định: nk da, xương, khớp, nhất là với viêm xương (đối với viêm xương đùi thì thường dùng thuốc 6 tháng)
- ADR:
+ viêm đại tràng giả mạc do C.difficile (kỵ khí Gr+) → thấy tiêu chảy phải dừng thuốc ngay và điều trị bằng metronidazol)
+ sốc phản vệ, suy tuỷ, độc máu.
+ viêm đại tràng giả mạc do C.difficile (kỵ khí Gr+) → thấy tiêu chảy phải dừng thuốc ngay và điều trị bằng metronidazol)
+ sốc phản vệ, suy tuỷ, độc máu.
6. Trình bày được những nguyên tắc sử dụng ks an toàn, hợp lý
|
@ nguyên tắc sử dụng ks:
1.Chẩn đoán nguyên nhân:
Cần biết chắn chắn có nk hay ko, nhiễm virus ko dùng.
Cần biết chắn chắn có nk hay ko, nhiễm virus ko dùng.
2. Lựa chọn ks:
Dựa vào các yếu tố sau đây:
-Phổ kháng khuẩn (nên làm ks đồ và xác định MIC), nếu nhiễm khuẩn đã xác định, dùng ks phổ hẹp.
-Dựa vào tính chất dược lực học, dược động học (hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ)
-Yếu tố người bệnh
-Nơi nk
Dựa vào các yếu tố sau đây:
-Phổ kháng khuẩn (nên làm ks đồ và xác định MIC), nếu nhiễm khuẩn đã xác định, dùng ks phổ hẹp.
-Dựa vào tính chất dược lực học, dược động học (hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ)
-Yếu tố người bệnh
-Nơi nk
3.Cách sử dụng:
-Dùng sớm, càng sớm càng tốt
-Dùng đủ liều, ko dùng liều tăng dần, ko ngắt quãng, ko giảm liều để tránh kháng thuốc.
-Thời gian dùng: phụ thuộc vào tình trạng nặng nhẹ, tác nhân gây bệnh, nơi nhiễm trùng, hệ miễn dịch của bệnh nhân nên khó ghi định thời gian cụ thể.
Vd: viêm amidan: 1 tuần; viêm phổi, phế quản: 2 tuần; nk huyết: 4-6 tuần; viêm màng trong tim: 4-6 tuần…
Nếu sau 2 ngày dùng ks, sốt ko giảm, cần thay hoặc phối hợp ks. Khi điều trị đã hết sốt vẫn cần cho thêm ks 2-3 ngày nữa.
nói chung, các nhiễm khuẩn cấp, dùng ks 5-7 ngày. Các nk đặc biệt dùng lâu hơn: viêm nội tâm mạc Osler, nk tiết niệu (viêm bể thận): 2-4 tuần; viêm tuyến tiền liệt: 2 tháng; nk khớp háng: 3-6 tháng; nhiễm lao: 9 tháng…
- Cần phối hợp với các biện pháp điều trị khác: khi nk có ổ mủ, hoại tử mô, vật lạ (sỏi) thì cho ks phải kèm theo thông mủ, phẫu thuật.
-Dùng sớm, càng sớm càng tốt
-Dùng đủ liều, ko dùng liều tăng dần, ko ngắt quãng, ko giảm liều để tránh kháng thuốc.
-Thời gian dùng: phụ thuộc vào tình trạng nặng nhẹ, tác nhân gây bệnh, nơi nhiễm trùng, hệ miễn dịch của bệnh nhân nên khó ghi định thời gian cụ thể.
Vd: viêm amidan: 1 tuần; viêm phổi, phế quản: 2 tuần; nk huyết: 4-6 tuần; viêm màng trong tim: 4-6 tuần…
Nếu sau 2 ngày dùng ks, sốt ko giảm, cần thay hoặc phối hợp ks. Khi điều trị đã hết sốt vẫn cần cho thêm ks 2-3 ngày nữa.
nói chung, các nhiễm khuẩn cấp, dùng ks 5-7 ngày. Các nk đặc biệt dùng lâu hơn: viêm nội tâm mạc Osler, nk tiết niệu (viêm bể thận): 2-4 tuần; viêm tuyến tiền liệt: 2 tháng; nk khớp háng: 3-6 tháng; nhiễm lao: 9 tháng…
- Cần phối hợp với các biện pháp điều trị khác: khi nk có ổ mủ, hoại tử mô, vật lạ (sỏi) thì cho ks phải kèm theo thông mủ, phẫu thuật.
4. Sự phối hợp ks:
* Lợi ích:
-Ngăn chặn sự kháng thuốc khi dùng kéo dài
-Có các loại nk do vi khuẩn phối hợp
-Tăng hiệu lực ks. vd: chữa nk như Enterococi dùng vancomycin hoặc β lactam chỉ ức chế chứ ko tiêu diệt được vi khuẩn, nên phối hợp thêm với gentamicin.
- Các phối hợp ks có lợi:
+ Nhóm β lactam với aminoglycosid
+ Phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazol
+ Phối hợp β lactam với các chất kháng β lactamase
+ Phối hợp polymycin với bactrim hoặc với rifampin để chống lại Serratia, amphotericin B và flucytosin để chống lại Candida và Cryptococus
*Một số phối hợp ks gây bất lợi:
-Ko phối hợp 2 ks cùng cơ chế.
-Ko nên phối hợp ks kìm khuẩn và diệt khuẩn. vd nhóm β lactam và nhóm teracyclin.
-Một số phối hợp làm tăng độc tính: vd dùng β lactam (ampicilin) phối hợp với cloramphenicol điều trị viêm màng não làm tăng tỷ lệ tử vong khi dùng riêng rẽ 1 ks.
* Lợi ích:
-Ngăn chặn sự kháng thuốc khi dùng kéo dài
-Có các loại nk do vi khuẩn phối hợp
-Tăng hiệu lực ks. vd: chữa nk như Enterococi dùng vancomycin hoặc β lactam chỉ ức chế chứ ko tiêu diệt được vi khuẩn, nên phối hợp thêm với gentamicin.
- Các phối hợp ks có lợi:
+ Nhóm β lactam với aminoglycosid
+ Phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazol
+ Phối hợp β lactam với các chất kháng β lactamase
+ Phối hợp polymycin với bactrim hoặc với rifampin để chống lại Serratia, amphotericin B và flucytosin để chống lại Candida và Cryptococus
*Một số phối hợp ks gây bất lợi:
-Ko phối hợp 2 ks cùng cơ chế.
-Ko nên phối hợp ks kìm khuẩn và diệt khuẩn. vd nhóm β lactam và nhóm teracyclin.
-Một số phối hợp làm tăng độc tính: vd dùng β lactam (ampicilin) phối hợp với cloramphenicol điều trị viêm màng não làm tăng tỷ lệ tử vong khi dùng riêng rẽ 1 ks.
