thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm không steroid (thi)

THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID

1. Phân tích được cơ chế tác dụng và 4 tác dụng chính của thuốc chống viêm không steroid (CVKS).

1.1. Tác dụng hạ sốt:

- tác dụng: hạ sốt do mọi nguyên nhân, là thuốc chữa triệu chứng

- cơ chế:

+ chất gây sốt ngoại lai vào cơ thể sẽ gây tăng PGE1, PGE2 vùng dưới đồi → gây sốt
+ CVKS ức chế COX → giảm tổng hợp PGE1, PGE2 ở vùng dưới đồi.
   o trên tkTW: giảm rung cơ, giảm hô hấp.
   o trên tkTV: giãn mạch, giảm chuyển hoá, tăng tiết mồ hôi
→ hạ sốt

1.2. tác dụng giảm đau:

- tác dụng:
+ tốt với các đau nhẹ và đau khu trú (đau ngoại biên)
+ ko giảm đau nội tạng (đau trung ương), ko gây ngủ, ko gây khoái cảm, ko gây nghiện (khác với tác dụng của morphin).

- cơ chế:
làm giảm tổng hợp PGF2α → giảm tính cảm thụ (tăng tính trơ của ngọn các sợi tk cảm giác với: bradykinin, histamin, serotonin.

1.3. tác dụng chống viêm:

- Tác dụng: với mọi nguyên nhân gây viêm
- cơ chế:
+ ức chế COX → giảm tổng hợp PGE2, F1α (là các chất trung gian hoá học của pứ viêm)
+ vững bền màng lysosom → ngăn cản giải phóng các enzym phân giải
+ đối kháng chất trung gian hoá học của pứ viêm, ức chế sự di chuyển của bạch cầu, ức chế sự kết hợp KN + KT.

Leucotrien → co thắt cơ trơn khí phế quản, giãn mạch.
prostaglandin → gây viêm
(!) GC ức chế theo cả 2 con đường →  có thể điều trị hen. CVKS ko điều trị hen, ngược lại có thể gây hen vì khi ức chế COX thì LOX tăng lên.

1.4. tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu:

- cơ chế:
+ liều thấp: tác dụng lên tiểu cầu làm giảm tổng hợp thromboxan A2
+ liều cao: tác dụng lên thành mạch làm giảm tổng hợp prostacyclin, nhưng tác động trên tiểu cầu vẫn mạnh hơn. Ngoài ra: làm giảm tổng hợp prothrombin.

   o CVKS ức chế thromboxan synthetase → giảm tổng hợp TXA2 của tiểu cầu → ức chế ngưng kết tiểu cầu.
   o tiểu cầu không tự tổng hợp protein → không tái tạo được enzym → aspirin ức chế không hồi phục suốt đời hồng cầu (8-11 ngày)
   o aspirin có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu điển hình, liều thường dùng là 40-100mg/ngày.
   o chống chỉ định khi nghi có sốt xuất huyết (lúc này dùng paracetamol)

→ phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở BN tim mạch.

2. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac, dẫn xuất oxicam, dẫn xuất acid propionic và thuốc ức chế chọn lọc COX-2.

2. 1. Dx acid salicylic

* Aspirin (acid acetyl salicylic)

- tác dụng:
+ liều thấp: hạ sốt, giảm đau
+ liều cao: chống viêm
+ chống đông vón tiểu cầu ngay từ liều 40-100 mg/ngày.
+ trên sự thải trừ uric:
   o liều thấp: giảm thải a.uric (nặng thêm bệnh gút)
   o liều cao: tăng thải a.uric

- chỉ định:
+ giảm các cơn đau nhẹ và vừa
+ hạ sốt
+ chống viêm cấp và mạn (viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm xương khớp…)
+ dự phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở người có bệnh lý tim mạch (liều thấp)

- ADR:
+ trên ống tiêu hoá: PGE2 có tác dụng tăng tạo chất nhầy, kích thích phân bào → bảo vệ đường tiêu hoá. CVKS ức chế tạo PGE2 → làm cho acid và pepsin tấn công → loét dạ dày - tá tràng.
cách phòng: uống thuốc sau ăn, viên nén có bao, uống cùng thuốc bảo vệ dạ dày misoprostol, ức chế bơm proton (PPIs - Proton pump inhibitors). Vì misoprostol gây chảy máu và nhiều tác dụng phụ nên trên LS không dùng với NSAIDs
+ hội chứng salicyle: buồn nôn, ù tai, điếc, lú lẫn
+ đặc ứng
+ ngộ độc: khi dùng liều >10g (20 viên 500mg)
+ liều chết: ≈ 20g đối với người lớn.

- chế phẩm: Aspirin pH8, Aspirin, Aspégic (lysin acetyl salicylat)

2.2. dx indol

* indomethacin:

Đặc điểm tác dụng
- tác dụng chống viêm mạnh hơn so với aspirin
- ko dùng để chữa sốt đơn thuần
- tỷ lệ gặp độc tính cao: 20-50%
- sinh khả dụng ≈ 100%
- thấm được vào dịch ổ khớp

chỉ định: viêm khớp, đau dây thần kinh

2.3. dx enolic (oxicam)

* piroxicam (Felden), tenoxicam (Tilcotin)
- tác dụng chống viêm mạnh
- thời gian tác dụng dài
- ít gắn vào mỡ, dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, ít thấm vào thần kinh → ít tai biến.
- chỉ định: viêm mạn tính, đau sau phẫu thuật

* Meloxicam (Mobic)
- Trên lâm sàng chỉ ức chế COX2 gấp 10 lần COX1
- Chỉ định: viêm khớp do thoái hóa, VKDT ở người lớn, VKDT thiếu niên dùng cho trẻ từ 2 tuổi trở lên.
- Dùng ngày 1 lần, liều:
+ VK do thoái hóa, VKDT người lớn: 7,5-15mg/ngày
+ VKDT TE: 0,125mg/kg/ngày, tối đa 7,5mg/ngày

2.4. Dẫn xuất Phenyl acetic

* diclofenac (Voltaren)
Đặc điểm tác dụng
- Ức chế COX mạnh hơn indomethacin
- t/2 ngắn nhưng tích lũy ở dịch bao khớp nên tác dụng dài
- Ngoài đường uống, có chế phẩm bôi ngoài da.
Chỉ định
- Viêm khớp mạn, thoái hóa khớp, viêm đa khớp
- giảm đau cấp và mạn

2.5. Dẫn xuất Propionic:
* ibuprofen, naproxen
Đặc điểm tác dụng
Ít TDKMM, nhất là trên đường tiêu hóa so với aspirin, indomethacin
=> dùng nhiều trong viêm khớp mạn tính.

Chỉ định:
+ Viêm khớp mạn tính
+ Giảm đau nhẹ và vừa
+ Hạ sốt

2.6. ức chế chọn lọc COX2

- Đặc điểm tác dụng
+Tác dụng chống viêm mạnh, ít TDKMM
+ t/2 dài nên chỉ uống 1 lần/ngày
+ Không dùng dự phòng nhồi máu cơ tim do kết tập tiểu cầu chỉ phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin)
+ Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao trong các mô bị viêm
+ Chỉ định tốt cho đau do viêm xương khớp

- Tai biến:
+ Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy: Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch nhiều
+ Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA: Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận)
→ Một số thuốc đã bị rút khỏi thị trường: valdecoxib (2005), rofecoxib (Vioxx, 2004),…

Các thuốc nhóm ‘coxib’ hiện đang dùng

* Celecoxib (Celebrex)
- ức chế chọn lọc trên COX2 gấp 100-400 lần
- t/2 = 11h, liều 100mg-200mg x 2 lần/ngày,
-  Chỉ định:
+ Điều trị triệu chứng thoái hoá khớp, VKDT người lớn.
+ Điều trị bổ trợ làm giảm số lượng polyp trong bệnh polyp dạng tuyến đại - trực tràng có tính gia đình.
+ Điều trị đau cấp, kể cả đau sau phẫu thuật, nhổ răng.
+ Điều trị thống kinh nguyên phát

* Etoricoxib
- Hấp thu không hoàn toàn (83%)
- t/2 = 20-26h, liều 60 - 90mg hoặc 120mg x 1 lần/ngày.
- Giảm triệu chứng các trường hợp viêm khớp: do thoái hóa, do gút, VKDT, viêm cột sống dính khớp.
- Giảm đau răng mức độ vừa, dùng ngắn ngày
- Dùng cho người trên 16 tuổi

* Parecoxib
- Tiền chất của valdecoxib
- Giảm đau sau phẫu thuật, dùng ngắn ngày
- Không nên dùng cho người dưới 18 tuổi
- Dạng tiêm bắp, tĩnh mạch
- Liều 20-40mg mỗi 6-12h, ngày dùng không quá 80mg

(!)
Mỹ: hiện cấp phép duy nhất celecoxib (FDA say no for etoricoxib, parecoxib)
Anh, Việt Nam: celecoxib, etoricoxib và parecoxib

3. Trình bày được đặc điểm tác dụng, áp dụng lâm sàng, độc tính và cách xử trí khi bị ngộ độc paracetamol.

* Paracetamol (acetaminophen)
(Dẫn xuấ para-aminophenol)

- Đặc điểm tác dụng:
+ Giảm đau - hạ sốt: cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin.
+ Chống viêm: ko tác dụng → ko thuộc nhóm thuốc CVKS. Lý do: trong ổ viêm có nồng độ cao các peroxyd, làm mất tác dụng ức chế COX của paracetamol, không ức chế sự hoạt hóa bạch cầu trung tính như các CVKS khác.

- Lâm sàng: paracetamol được dùng để hạ sốt, giảm đau. Chỉ định tốt cho những người không dùng được aspirin (loét tiêu hóa, rối loạn đông máu).

- Độc tính:
+ Có nguy cơ gây phản ứng phụ nghiêm trọng trên da (Công văn 687/QLD-ĐK của Cục Quản lý Dược, BYT)
+ Liều thông thường: không gây tổn thương đường tiêu hóa, mất thăng bằng base-acid, rối loạn đông máu.
+ Dùng liều cao (> 10g), sau 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển tới chết sau 5 - 6 ngày. Do paracetamol bị oxy hóa ở gan tạo ra NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine) (độc với tế bào gan).
- Điều trị sớm bằng N-acetyl-cystein, bệnh nhân có thể qua khỏi. Sau 36 giờ, gan đã bị tổn thương, kết quả sẽ kém.
(!) N-acetyl-cystein là tiền thân của glutathion - qua được màng tế bào → vào tế bào gan để tổng hợp Glutathion; đây cũng là thuốc làm loãng đờm. Glutathion không qua được màng tế bào gan.

Một số biệt dược: Panadol, Efferalgan, Decolgen, Efferalgan codein (giảm đau)…

4. Trình bày được các tác dụng không mong muốn và các biện pháp đề phòng của thuốc CVKS và nêu đúng những nguyên tắc khi sử dụng thuốc CVKS.

STT	ADR	Cơ chế	Biện pháp đề phòng
1	Loét dd-tá tràng: đau thượng vị, xuất huyết tiêu hóa cao	- ức chế COX ® giảm PGE2 ® giảm bài tiết chất nhầy, ức chế phân bào niêm mạc đường tiêu hoá - Kích ứng tại chỗ	- uống thuốc sau ăn no (trừ dạng viên bao tan trong ruột và nén bao film) - ko dùng cho người có tiền sử loét dd-tt - tránh dùng liều cao, kéo dài - dùng kèm thuốc bào vệ niêm mạc dd-tt, thuốc giảm tiết acid - thay thuốc: paracetamol với mục đích hạ sốt, giảm đau
2	Kéo dài thời gian chảy máu: chảy máu khó cầm, chân răng, xuất huyết dưới da…	- ức chế tổng hợp thromboxan A2 (chống đông máu) - liều cao: giảm tổng hợp prothrombin	- ko dùng cho người đang bị xuất huyết hoặc có nguy cơ bị xuất huyết - kiểm tra công thức máu, nồng độ prothrombin thường xuyên - không dùng cùng thuốc kháng vitamin K - thay thuốc: paracetamol với mục đích hạ sốt, giảm đau
3	Cơn hen giả: cơn khó thở sau khi dùng thuốc	Tăng tổng hợp leucotrien	- ko dùng cho người có tiền sử hen phế quản - thay thuốc: glucocorticoid
4	Nặng bệnh gút: đau ngón chân cái, các khớp sau khi dùng aspirin liều thấp	Tranh chấp với acid uric ở ống thận → giảm tiết a.uric	Không dùng aspirin liều thấp cho người bị gút
5	Tổn thương gan: viêm gan, vàng da sau khi dùng paracetamol, diclofenac	Chất chuyển hoá gây độc tế bào gan	- Thận trọng với người suy giảm chức năng gan - kiểm tra chức năng gan 2 tuần/lần - thay thuốc khác, giải độc sớm
6	Tổn thương thận: đái albumin, viêm thận cấp, vô niệu	ức chế tổng hợp PGI2 → co mạch thận	- thận trọng với người suy giảm chức năng thận - kiểm tra chức năng thận 2 tuần/lần - thay thuốc khác
7	Tim mạch, huyết áp: tăng huyết áp, NMCT, đột quỵ (trừ aspirin liều thấp)	Làm giảm tổng hợp PGE2, PGI2	Thận trọng cho những người có nguy cơ, theo dõi các tác dụng không mong muốn
8	Rối loạn thị giác: nhìn mờ, giảm thị lực, thay đổi nhận cảm màu sắc sau khi dùng ibuprofen	Chưa rõ	Ngừng thuốc và khám chuyên khoa mắt
9	Rối loạn thần kinh: chóng mặt, nhức đầu khi dùng indomethacin	Công thức cấu tạo của indomethacin gần giống serotonin	- theo dõi phát hiện sớm - thay thuốc khác
10	Độc khi mang thai: chậm chuyển dạ, dị tật thai nhi	- giảm tiết PG → giảm co thắt cơ trơn tử cung - cơ chế khác chưa rõ	- tránh dùng thuốc CVKS trong thời kỳ mang thai - theo dõi phát hiện sớm dị tật - theo dõi sát giai đoạn chuyển dạ

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG CVKS

1. Chọn thuốc tuỳ vào cá thể
2. Uống trong hoặc sau ăn
3. CCĐ với người có tiền sử loét dạ dày - tá tràng, trường hợp cần thiết phải dùng thêm thuốc bảo vệ đường tiêu hoá.
4. Thận trọng: suy gan, suy thận, dị ứng, cao huyết áp.
5. Điều trị kéo dài: kiểm tra công thức máu, chức năng thận 2 tuần/lần
6. Dùng liều tấn công 5-7 ngày sau đó dùng liều duy trì
7. Phối hợp thuốc:
- không dùng phối hợp 2 thuốc cùng nhóm
- không dùng cùng các thuốc chống đông máu
- lưu ý tương tác với một số thuốc khác