thuốc điều trị rối loạn tâm thần - thuốc chống động kinh (thi)

THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN – THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

1. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc an thần kinh chủ yếu: clopromazin, haloperidol, sulpirid, risperidon, clozapin, olanzapin.

* cơ chế gây bệnh tâm thần phân liệt:

2 hệ:
- serotoninergic (5HT, serotonin = 5-hydroxytryptamine = 5HT)
- dopaminergic (D)
sự cân bằng 2 hệ này có vai trò quyết định các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt.

2 loại triệu chứng:
- triệu chứng dương tính: hoang tưởng, ảo giác, kích động, đa nghi  → do tăng hoạt hệ D → dùng thuốc giảm D
- triệu chứng âm tính: tư duy, trầm tư, mặc cảm → do tăng hoạt hệ 5HT→ dùng thuốc giảm 5HT

Hệ D:
quan trọng nhất là D2
- cường: tăng triệu chứng bệnh, vd: amphetamin
- huỷ: giảm triệu chứng bệnh → thuốc an thần chủ yếu

Hệ 5HT:
có 15 receptor, quan trọng nhất là receptor 5HT2 → ức chế giải phóng dopamin

* cơ chế tác dụng của thuốc an thần chủ yếu:
các thuốc tác động chính lên receptor D2 và đặc biệt là 5HT2 (quan trọng là 5HT2A)

- cổ điển: clopromazin, haloperidol → td ức chế D2 mạnh hơn 5HT2
   + td trên triệu chứng dương tính rất mạnh
   + ít tác dụng trên triệu chứng âm tính
   + gây tác dụng phụ ngoài bó tháp tương tự Parkinson

- mới: olanzapin, clozapin, risperidon → td đồng thời, phong toả 5HT2 > D2
   + trên triệu chứng dương tính, tác dụng như thuốc cổ điển
   + trên triệu chứng âm tính, tác dụng mạnh hơn thốc cổ điển
   + ít gây hc ngoài bó tháp

* phân loại thốc an thần chủ yếu theo tác dụng trên receptor

Dấu + là kháng

Thuốc	Tác dụng dược lý			Tác dụng ko mong muốn
	D1	D2	5HT2	M	α1	H1
Clopromazin	+	+++	++	+	+++ (hạ HA đứng)	++ (chống nôn)
Haloperidol (ít td phụ)	+	+++	+	-	++	+
Sulpirid (td lưỡng cực, phụ thuộc liều)	+	++	+	-	-	-
Clozapin (sd khi BN kháng các thuốc an tk cổ điển)	+	+	++	++	++	++
Olanzapin (chỉ dùng khi ko có thuốc khác thay thế)	+	+	+++	+++	+++	++
Risperidol	+	++	+++	-	++	+

* các thuốc thường dùng

Thuốc	Td chính	Td phụ	Chỉ định
clopromazin	- Thờ ơ về tâm thần vđ - giảm ảo giác và thao cuồng - hạ thân nhiệt, chống nôn - giảm tiết FSH, LH, ức chế phóng noãn	- Td mạnh trên α1 → tụt HA tư thế đứng - kháng cholinergic - hc ngoài bó tháp - vàng da tắc mật, vô kinh, chảy sữa, giảm bạch cầu, dị ứng	- điều trị tâm thần phân liệt, thao cuồng, ảo giác - chống nôn do say tàu xe, an thần
Haloperidol	- ức chế các trạng thái kích thích tâm thần rõ - ức chế thao cuồng, ảo giác - ít gây ngủ, ít huỷ e’ hơn	- hc ngoài bó tháp - RL nội tiết	- điều trị tâm thần phân liệt thao cuồng, ảo giác - chống nôn trong điều trị ung thư
Sulpirid	≤ 600mg → chống các trch âm tính > 600mg → chống các trch dương tính	- Hc ngoài bó tháp - tụt HA tư thế đứng - RL nội tiết, tăng tiết sữa	- tâm thần phân liệt (trch dương tính hoặc âm tính)
Risperidol	- td trên 5HT2 điều trị trch âm tính (mạnh hơn) - td trên D2 điều trị trch dương tính	- ít gây td phụ - ít gây hc ngoài bó tháp - buồn nôn, nhức đầu, vật vã	- tâm thần phân liệt (trch dương tính hoặc âm tính)
clozapin	Mạnh trên (-) > (+)	- ko gây hc ngoài bó tháp - kháng cholinergic - tăng cân - mất bạch cầu hạt (1% BN)	TTPL kháng các thuốc cổ điển, đặc biệt ở thể hay có ý nghĩ tự tử
olanzapin	Cả (-) và (+)	Ko có nguy cơ mất bạch cầu hạt	TTPL kháng các thuốc khác

2. Phân tích được cơ chế tác dụng, tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc an thần thứ yếu benzodiazepin.

BENZODIAZEPIN (BZD)

1. cơ chế td:
trên hệ tk TƯ, receptor của BZD nằm cạnh receptor của GABA

Bình thường: khi protein nội sinh gắn vào ReBZD, GABA ko gắn → kênh Cl- đóng.
khi BZD gắn, đẩy protein, GABA gắn → kênh Cl- mở → ức chế
→ như vậy BZD td gián tiếp thông qua td của GABA, làm tăng tần số mở kênh Clo.

2. tác dụng
- trên hệ tkTƯ:
   + an thần, giảm lo âu, lo lắng
   + làm dễ ngủ, đặc biệt liên quan đến lo lắng bồn chồn
   + giãn cơ vân, chống co giật
- ngoại biên:
   + giãn mạch vành khi tiêm tm
   + liều cao - phong toả tk - cơ

Diazepam, midazolam

3. tác dụng phụ
tương đối an toàn, ít td phụ (thay thế cho barbiturat)
-  lú lẫn, uể oải, động tác ko chính xác. Giảm trí nhớ nếu nồng độ thuốc trong máu cao.
- ác mộng, ảo giác.
- quen thuốc (sảng khoái).

4. áp dụng lâm sàng

- chỉ định:
   + an thần
   + chống co giật
   + chống mất ngủ liên quan lo âu, bồn chồn
   + phối hợp tiền mê: giảm tổng lượng, độc tính mê → BN dễ đi vào mê, giảm pư ko tốt khi gây mê
   + giảm đau trong các trường hợp bị co thắt

- chống chỉ định:
   + suy hô hấp/ nhược cơ
   + suy gan
   + những người lái ô tô, làm việc trên cao, đứng máy chuyển động

- lưu ý nguyên tắc:
   + liều lượng thuốc tuỳ thuộc theo từng cá thể
   + dùng thuốc trong từng thời gian ngắn → tránh quen thuốc
   + ko dùng phối hợp với các thuốc ức chế tk khác

3. Phân loại được thuốc điều trị động kinh.

4. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, áp dụng điều trị của một số thuốc điều trị động kinh chính: dẫn xuất hydantoin, phenobarbital, carbamazepin, acid valproic, vigabatrin, gabapentin, lamotrigin, tiagabin.

III. thuốc chữa động kinh

1. bệnh động kinh:
Định nghĩa: cơn động kinh là những RL nhất thời của chức năng sinh lý não bộ do sự phóng điện kịch phát quá mức của các nơron tk ở vỏ não.

2. phân loại động kinh:

- cục bộ: bắt đầu từ 1 ổ trên vỏ não, tuỳ chức phận mà có những biểu hiện khác nhau trên LS.
2 loại:
   + cục bộ đơn giản: còn ý thức, 30-60’’
   + cục bộ phức hợp: mất ý thức 30’’ -2’

- toàn thể: ngay từ đầu đã lan rộng 2 bán cầu đại não
3 loại:
   + ko có cơn co giật: bất chợt mất ý thức 30’’ (động kinh cơn nhỏ)
   + co giật rung cơ: co thắt 30’(chi/vùng/toàn thể)
   + co cứng giật rung toàn cơ thể

3. cơ chế bệnh sinh của động kinh:

* yếu tố di truyền (thiên hướng mắc bệnh)
* yếu tố gây cơn (các bệnh mắc phải kèm theo)

→ thay đổi tập quán sinh hoá của màng tế bào thần kinh → dẫn đến tăng kích thích điện tế bào → phóng điện quá mức.

4. nguyên nhân động kinh:

- co giật lành tính ở trẻ em bị sốt cao (90% trẻ bị sốt cao co giật bị động kinh ở năm 2)
- chấn thương sọ não
- đột quỵ não (5-15% cases)
- các khối u phát triển trong vùng sọ não (abscess, u…)
- viêm não, viêm màng não ở trẻ nhỏ.

(!) nhiều trường hợp động kinh vô căn.

5. yêu cầu về td của thuốc chữa động kinh:

- loại trừ, làm giảm tần số và mức độ trầm trọng của cơn động kinh
- giảm được trch tâm thần kèm theo cơn động kinh
- ko được gây ngủ để học tập và làm việc bình thường

(!) thuốc chữa động kinh # thuốc chống co giật

6. cơ chế tác dụng của thuốc chống động kinh:

1 hoặc nhiều trong 3 cơ chế:
- giảm kt điện của màng tế bào do ức chế kênh Na+ phụ thuộc điện thế (giảm Na+ vào trong gây khử cực)
- làm tăng dẫn truyền ức chế của hệ GABA:
   + tăng hoạt động của GABA của các receptor ở sau synap
   + ức chế sự phân huỷ = ức chế  GABA transaminase, là enzym chuyển hoá GABA ở tb hình sao.
   + ức chế thu nhận GABA vào nơron, tb tk đệm → tăng nồng độ GABA khe synap
- ức chế kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế (thuốc điều trị động kinh ko kèm theo co giật)

→ chỉ chữa triệu chứng, không tác động lên nguyên nhân.
phải dùng thuôc lâu dài → thường xuyên theo dõi td ko mong muốn

7. các thuốc chính:

Cổ điển: phenyltoin, carbamazepin, valproat, phenobarbital, benzodiazepin
nhóm mới: vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, tiagabin, topiramat

Thuốc	Kênh Na+	Re GABA	Kênh Ca2+	Cơ chế khác	Chỉ đinh	Td phụ
Phenyltoin	++				Tất cả các loại đk trừ đk ko có cơn co giật	Nhiều: - thiếu máu hc to - giảm bc - viêm lợi quá sản - rung giật nhãn cầu, mất phối hợp động tác - RL tâm thần do thuốc, dừng khi hết thuốc → ít dùng
Carbamazepin	++				Đk thể tâm thần vđ có các cơn co giật cứng, cục bộ/toàn thân * lưu ý: trong giảm đau, điều trị viêm dây tk V.	- ngủ gà, nhìn loá - RL tạo máu - mất phối hợp động tác - tổn thương nặng ngoài da - viêm gan túi mật → ít dùng
Valproat	?	?	?	Tăng tích luỹ GABA	Tất cả các loại đk	Ít td phụ: - nôn, chán ăn, đau vùng thượng vị - dị dạng thai nhi - suy giảm chất lượng tinh trùng
Phenobarbital	?	+			Tất cả các loại đk trừ đk ko có co giật	An thần, ngủ gà
benzodiazepin		+			Tất cả các loại đk	Dễ gây quen thuốc, an thần, nhược cơ
vigabatrin				Tăng tích luỹ GABA	Mọi loại đk, đặc biệt là đk kháng thuốc khác	An thần, thay đổi tâm trạng BN
lamotrigin	+		+	ức chế giải phóng glutamat	Tất cả đk	Chóng mặt, an thần, mất sự phối hợp điều hoà các động tác, nhìn đôi (!) khả năng gây quái thai
gabapentin			+		Điều trị đk cục bộ	Nhẹ: chóng mặt, ngủ gà
tiagabin				ức chế thu nhận GABA	Điều trị dk cục bộ	An thần, chóng mặt, đầu óc cảm giác quay cuồng khó chịu
Topiramat	?	?	?		Điều trị đk trừ đk ko có cơn co giật	An thần, mơ màng (!) dị dạng thai nhi

* nguyên tắc dùng thuốc chữa động kinh:
+ khởi đầu bằng 1 thuốc, từ liều thấp đến tăng dần tuỳ đáp ứng của BN
+ ko ngừng thuốc đột ngột (khi BN hết biểu hiện LS 2-5 năm)
+ theo dõi tác dụng phụ của thuốc, tốt nhất là định lượng nồng độ thuốc trong máu.