thuốc lợi niệu (official)

Thuốc lợi niệu

Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của thuốc lợi niệu nhóm: nhóm thiazid, nhóm thuốc lợi niệu quai và nhóm lưu kali máu.

I. tổng quan

* vận chuyển nước và điện giải: các hình thức vận chuyển qua màng:

1. Đi tự do qua màng: nước
2. Khuếch tán thụ động
3. Khuếch tán thụ động qua kênh
4. Khuếch tán thụ động qua chất mang
5. Vận chuyển tích cực tiên phát
6. Vận chuyển tích cực thứ phát cùng chiều (symport)
7. Vận chuyển tích cực thứ phát ngược chiều (antiport)

* Quá trình lọc và tái hấp thu ở nephron:

HCTZ: hydrochlorothiazid

- Vận chuyển Na:
   + 70 – 80 % tái hấp thu ở ống lượn gần
   + 15 – 20 % tái hấp thu ở đoạn lên quai Henle
   +  0 – 10% tái hấp thu ở ống lượn xa

- Vận chuyển K:
   + Tái hấp thu hoàn toàn ở ống lượn gần
   + Có mặt K trong nước tiểu: bài xuất ở ống lượn xa do aldosteron hoặc do thăng bằng acid – base.

- Bicarbonat: tái hấp thu 80% ống lượn gần, còn lại ở ống lượn xa

(?) vì sao các thuốc lợi tiểu trên đều làm hạ K+ máu (thải Kali)?
bất cứ thuốc lợi tiểu nào làm tăng Na+ niệu trước khi đến đoạn cuối của ÔLX thì sẽ làm tăng tái hấp thu Na+ ở ÔLX và ÔG → tăng bài tiết K+ vào lòng ống thận → mất K+

* thuốc lợi niệu:
+ tăng khối lượng nước tiểu
+ làm thải trừ Na+
+ vẫn có tác dụng trên người ko phù
+ ảnh hưởng tới điện giải và các chất khác (Ca2+, K+, acid uric)

* Phân loại

Trước đây:
- theo vị trí tác dụng: lợi tiểu quai
- theo hiệu lực: lợi niệu mạnh (furosemid)/ trung bình (HCTZ), yếu (ức chế CA)
- theo cấu trúc: lợi niệu thiazid
- trong lâm sàng: lợi niệu giữ K+ hoặc thải K+

Hiện nay: phân loại theo đích tác dụng: ức chế CA, lợi niệu thẩm thấu, ức chế Na+K+2Cl- symporter, ức chế Na+Cl- symporter.

II. thuốc lợi niệu ức chế carbonic anhydrase (CA)

Tác dụng và cơ chế:

H2O + CO2  <==CA==> H2CO3 <=> HCO3- + H+

Khi CA bị phong tỏa:

- giảm bài xuất H+ → Na+ ko được tái hấp thu (antiport)
- Na+ bài xuất dưới dạng NaHCO3
- K+ tăng thải trừ (trao đổi với H+)
- ở mắt (cuộn mí) giảm tiết thuỷ dịch, ở tkTƯ giảm sản xuất dịch não tuỷ.

Chỉ định:
- thuốc lợi tiểu (ít dùng)
- suy tim
- hội chứng độ cao (khi lên cao thì phân áp CO2 giảm → giảm thở, thuốc này làm tăng CO2 máu)
- tăng nhãn áp
- động kinh: giảm tạo dịch não tuỷ (CSF - Cerebrospinal fluid), chống co giật

Chống chỉ định:
- bệnh tim phổi mạn tính, bệnh phổi mạn: thừa CO2
- xơ gan và suy gan: dễ gây hôn mê gan (người ta thấy rằng khi K+ máu giảm thì dễ bị hôn mê hơn, thuốc lợi tiểu thải K+ → K+ máu giảm)
- mẫn cảm

ADR:
- gây toan máu → dùng cách quãng
- giảm K+ máu: mệt mỏi, dễ gây nhiễm độc khi điều trị bằng digitalis.
- dị ứng
- RL tiêu hoá

Chế phẩm: Diamox (acetazolamid): viên 250mg. Mỗi ngày uống 1 viên. Trường hợp tăng nhãn áp có thể dùng 4-6 viên/ngày.

III. nhóm thiazid:

Bao gồm:
- thuốc có cấu trúc thiazid (chlorothiazid, hydrochlorothiazid)
- thuốc giống thiazid (indapamid) (cũng ức chế Na+Cl- symporter)

Cơ chế tác dụng:

- ức chế Na+ Cl- symporter (đồng vận chuyển) ở đoạn pha loãng của ÔLX (đoạn gần của ÔLX) → lợi niệu thải muối (thải nguyên vẹn phân tử muối NaCl)
- ức chế CA kém acetazolamid (Diamox)

Thừa dịch → lợi tiểu quai
Thừa muối → lợi tiểu thiazid

Tác dụng:

- ion Na+: ức chế CA ở ÔLG, ức chế Na+Cl- symporter ở ÔLX → thải Na+, nước → lợi tiểu
   + mức độ lợi tiểu trung bình: 5-10%
   + thiazid có tác dụng trần (tăng liều cũng ko tăng tác dụng lợi tiểu mà chỉ tăng td phụ)
   + lợi tiểu thải “muối” (1Na:1Cl)

- ion K+: bị đào thải ở ÔLX → giảm K+ máu
- ion Ca2+: giảm Calci niệu (giảm bài tiết calci vào nước tiểu) → dự phòng sỏi thận.
- acid uric: giảm bài tiết acid uric vào nước tiểu (thuốc tranh chấp với acid uric để được thải trừ ở ống thận) → chống chỉ định Gout.
- ít ảnh hưởng đến HCO3- như thuốc ức chế CA
- trên huyết áp: làm giảm HA

Chỉ định:
- phù do các nguyên nhân khác nhau: tim, gan, thận, dùng corticoid (giữ muối), hormon tránh thai…
- tăng HA: riêng hoặc phối hợp, là thuốc hàng đầu
- suy tim
- tăng calci niệu (→ nguy cơ sỏi thận) ko rõ nguyên nhân

Chống chỉ định:
- giảm K+ máu trên BN xơ gan, đang điều trị dogoxin (digitalis), hôn mê gan.
- bệnh gout
- suy thận nặng, suy gan nặng
- dị ứng
- nghẽn đường tiết niệu, vô niệu

ADR:
- RL điện giải: hạ Na+ và K+ máu
- tăng acid uric máu
- làm nặng thêm đái đường tuỵ
- làm tăng cholesterol máu và LDL máu khoảng 5-10%
- RL tiêu hoá: nôn, tiêu chảy, táo bón
- thần kinh: đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ
- dị ứng hoặc ko dung nạp

(!) chỉ nên dùng thiazid liều thấp

Một số chế phẩm:
- chlorothiazid: ít dùng do hấp thu kém, nhiều ADR
- hydrochlorothiazid (HCTZ) (biệt dược: Hypothiazid): 12.5 - 25mg, ngày 1 lần vào buổi sáng (có rất nhiều sản phẩm phối hợp). Ko uống buổi tối vì tiểu nhiều lần làm ảnh hưởng tới giấc ngủ của BN. Trên thế giới hiện đang dùng phổi biến thuốc này.

- indapamid (Fludex): 1.25-2.5g, ngày 1 lần.
- metolazon: 2.5mg, ngày 1 lần.

(!) thiazid gây giảm huyết áp chủ yếu là do giãn mạch (trực tiếp ức chế đóng mở các kênh K+, Ca2+, cơ chế gián tiếp chưa rõ) → giảm sức cản ngoại vi. Trong giai đoạn đầu, thuốc lợi tiểu làm giảm thể tích tuần hoàn do đó cũng gây giảm huyết áp, dùng thuốc lâu ngày thì thể tích tuần hoàn trở về bình thường.

IV. Lợi tiểu quai

Cơ chế:
- ức chế đồng vận chuyển của 1 Na+, 1 K+, 2 Cl- ở đoạn phình to của quai Henle (symporter)
- furosemid và bumetanid còn ức chế CA (yếu)

Tác dụng:
- ion Na+: ức chế CA ở ÔLG, ức chế Na+K+2Cl- symporter ở quai Henle → thải Na+, nước → lợi tiểu → giảm thể tích tuần hoàn → giảm HA.
   + mức độ lợi tiểu mạnh, rất nhanh: 30%
- ion K+: tăng đào thải K+ ở ÔLX (giống thiazid)
- ion Calci, Magnesi: tăng đào thải vào nước tiểu → hạ Ca, Mg máu (ngược với thiazid)
- acid uric: giảm bài tiết acid uric (giống thiazid)
- ít ảnh hướng tới HCO3- (tương tự thiazid)

Chỉ định:
- giống thiazid: phù các loại, THA (ko phải là thuốc hàng đầu do gây mất dịch nhiều), suy tim.
- cấp cứu (thừa dịch): cơn phù nặng, phù phổi cấp, cơn tăng huyết áp cấp, tăng calci máu cấp.
- ngộ độc cấp: phải truyền dịch trước + lợi tiểu mạnh → lợi tiểu cưỡng bức: tăng thải độc.

Chống chỉ định - thận trọng:
- mất nước và RL điện giải (hạ Na+ máu)
- dị ứng
- ko đáp ứng điều trị
- tiền hôn mê gan/ hôn mê gan
- vô niệu hoặc suy thận trong trường hợp ngộ độc
- nghẽn đường niệu
- phối hợp kháng sinh aminoglycosid (amikacin, gentamicin…): gây suy thận cấp, điếc (tk VIII), giãn cơ → liệt cơ.

Độc tính:
- do thải trừ quá nhanh: mệt mỏi, chuột rút, tiền hôn mê gan, hạ HA.
- tăng acid uric máu, tăng đường máu
- dùng lâu: nhiễm base máu
- hạ Mg, Ca máu
- RL tiêu hoá (có khi chảy máu), giảm số lượng hồng cầu, bạch cầu, RL chức phận gan - thận.
- dị ứng
- độc tính với dây VIII (vì dây này cũng hoạt động nhờ vào Na+K+2Cl- symporter)

Chế phẩm và liều lượng:
- furosemid (Lasix): uống hoặc tiêm bắp, tĩnh mạch
- bumetanid (Bumex): mạnh hơn furosemid 40 lần. uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch
- ethacrynic acid

V. lợi tiểu giữ Kali

* đối lập aldosteron:
- spironolacton (Aldacton): dùng lâu gây tác dụng phụ giống hormon.
- chỉ định: suy tim, xơ gan, cường aldosteron. (xơ gan thường gây cường aldosteron → hạ Kali máu)

* không đối lập aldosteron:
- triamteren (Teriam): không tranh chấp aldosteron. Cơ chế: ức chế kênh Natri ở ống góp
- amilorid (Modamid): mạnh hơn triamteren
- chỉ định: suy tim, xơ gan, phù

VI. thuốc lợi tiểu khác

* lợi tiểu thẩm thấu:
- chỉ định: ko dùng trong trường hợp phù. Dùng trong tăng áp lực nội sọ, ngộ độc cấp.
- chế phẩm: manitol dung dịch 10-20%, glycerin. (manitol qua được màng lọc cầu thận nhưng không được tái hấp thu → kéo nước vào)

* nhóm xanthin:
- cơ chế: tăng mức lọc cầu thận
- chỉ định: hiệp đồng với lợi tiểu phong toả CA → điều trị thừa dịch, phù.