hormon và kháng hormon (official)

HORMON VÀ KHÁNG HORMON

1. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị của hormon tuyến giáp, thuốc kháng giáp trạng tổng hợp.

2. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng lâm sàng của glucocorticoid.
3. Phân tích được tác dụng không mong muốn của glucocorticoid, cách theo dõi và dự phòng.

4. Nêu được tác dụng và áp dụng điều trị của androgen và thuốc kháng androgen.

5. Nêu được tác dụng, áp dụng điều trị của estrogen và thuốc kháng estrogen.

6. Nêu được tác dụng, áp dụng điều trị của progesteron và thuốc kháng progesteron.

7. Trình bày phân loại, tác dụng và áp dụng điều trị của các thuốc chống thụ thai.

Đại cương về hormon

* Hormon là:
   + Là chất hóa học đặc hiệu
   + Do một loại tế bào đặc hiệu tiết ra
   + Tác động trên một receptor đặc hiệu.

* Áp dụng lâm sàng:
   + Thay thế hormon thiếu
   + Đối kháng với hormon khác
   + Chuyển hóa
   + Chẩn đoán bệnh

* Phân loại theo cấu trúc
   + Steroid
      o Dễ qua được màng tế bào
      o Gắn vào receptor trong bào tương
      o Ví dụ?
   + Không phải steroid
      o Acid amin hoặc protein
      o Gắn vào receptor trên bề mặt màng tế bào
      o Ví dụ?

1. VÙNG DƯỚI ĐỒI VÀ TUYẾN YÊN

1.1. Vùng dưới đồi

-RF: releasing factor (yếu tố giải phóng)
-IF: release-inhibiting factor (yếu tố ức chế)

TT	Hormon vùng dưới đồi	Hormon tuyến yên
1	Corticotropin RF	Giải phóng ACTH, corticotropin
2	Thyrotropin RF	Giải phóng TSH
3	Growth hormone (GH) RF	Giải phóng GH
4	GH IF (somatostatin)	ức chế giải phóng GH
5	Gonadotropin RF (GnRF)	Giải phóng gonadotropin
6	Prolactin RF	Giải phóng prolactin
7	Prolactin IF (dopamin)	Ức chế giải phóng prolactin
8	MSH RF	Giải phóng MSH
9	MSH IF	Ức chế giải phóng MSH

1.2. Tuyến yên

2. HORMON TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP

2.1. Hormon tuyến giáp

2.1.1. Sinh tổng hợp hormon tuyến giáp

2.1.2. Tác dụng sinh lý

* Điều hòa sự phát triển cơ thể
   + Chuyển hóa protein
   + Phát triển hệ thần kinh
   + Hoạt động enzym chuyển hóa glucid, lipid, protid.

* Tăng chuyển hóa của cơ thể

* Tạo nhiệt và điều hòa thân nhiệt

2.1.3. Rối loạn chức năng tuyến giáp

* Cường giáp
* Suy giáp

2.1.4. Áp dụng điều trị hormon giáp

* Chỉ định:
   + Suy tuyến giáp (phù niêm)
   + Bướu cổ địa phương

* Chống chỉ định:
   + Nhiễm độc giáp chưa được điều trị.
   + Nhồi máu cơ tim cấp.
   + Suy thượng thận chưa được điều trị

* Thuốc
   + Levothyroxin (T4): lựa chọn hàng đầu.
   + Liothyronin (T3): hôn mê do suy giáp.

2.2. Thuốc kháng giáp

Phân loại:
- Thioamid (thuốc ức chế trực tiếp tổng hợp hormon tuyến giáp): propylthiouracil, methylthiouracil, methimazole (10 lần PTU), carbimazole
- Muối iod: KI, NaI
- Iod phóng xạ: ¹³¹I
- Chẹn β: propranolol

2.2.1. Thioamid

• Ức chế peroxidase
→ ức chế oxy hóa iod
→ ức chế gắn iod vào thyroglobulin.

•Propylthiouracil (PTU) còn ức chế T4 => T3. Là  lựa chọn số 1 điều trị cơn bão giáp.

Chỉ định: Điều trị cường giáp
1. Cường giáp nhẹ hoặc cường giáp không phẫu thuật hoặc không dùng Iod phóng xạ được
2. Chuẩn bị phẫu thuật
3. Cơn bão giáp

Tác dụng không mong muốn:
1. Dùng kéo dài => Tăng sinh tuyến giáp
2. Dị ứng thuốc: ban da dạng sẩn ngứa
3. Giảm bạch cầu hạt
4. RL tiêu hóa

2.2.2. Iod

* Nhu cầu hàng ngày 150 mcg

* Chỉ định:
   + Liều thấp: bướu cổ đơn thuần
   + Liều cao: phối hợp thioamid ở bệnh nhân cường giáp trước mổ.

* Iod phóng xạ (¹³¹I):
   + Chỉ định: Cường giáp, K giáp, thăm dò chức năng tuyến giáp
   + t/2 = 8 ngày.
   + Dùng 1 lần, tác dụng kéo dài 1-2 tháng.

2.3. Hormon ảnh hưởng đến calci máu
* Calcitonin
* Hormon tuyến cận giáp (PTH)

3. HORMON TUYẾN THƯỢNG THẬN

3.1. Tác dụng sinh lý

Chuyển hóa: Glucid, Lipid, Protid, Nước & điện giải
Cơ quan: Thần kinh trung ương, Máu, Tiêu hóa, Mô hạt

3.2. Tác dụng không mong muốn của glucocorticoid

1. Toàn thân: Phù, tăng huyết áp

2. Chuyển hóa: Đái tháo đường. RL lipid máu

3. Da:
 -Tăng nguy cơ nhiễm trùng da
- Mỏng da, dễ thâm tím. Rạn da, trứng cá
- Chậm liền sẹo vết thương

4. Mỡ: Tái phân bố lại mỡ trong cơ thể → mặt tròn như mặt trăng, bướu lưng trâu, béo trung tâm, nửa thân dưới và các chi teo

5. Cơ, xương:
 - Teo cơ, nhược cơ, yếu cơ
- Loãng xương, thưa xương => gãy xương dài, lún đốt sống, hoại tử vô khuẩn xương đùi
- Chậm phát triển ở trẻ em

6. Tiêu hóa: Viêm loét dạ dày – tá tràng

7. Miễn dịch:
 -Suy giảm miễn dịch => Dễ nhiễm trùng cơ hội
- Giảm hiệu quả, tăng nguy cơ của vaccin.

8. Huyết học: Tăng đông máu, giảm số lượng lympho

9. TKTƯ: RL cảm xúc…, trầm cảm. Cảm giác thèm ăn

10 Mắt: Đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp.

11. Điện giải đồ: Tăng natri máu. Giảm kali, calci máu.

12 Thượng thận: Dừng đột ngột → Suy thượng thận cấp.

Biện pháp phòng tránh TDKMM

1. Chế độ ăn: ít muối, nhiều protein, calci, kali ; ít đường, ít lipid. Có thể dùng thêm vitamin D3.

2. Uống liều duy nhất vào 8 giờ sáng. Nếu dùng liều cao thì 2/3 liều uống vào buổi sáng; 1/3 liều uống vào buổi chiều.

3. Tìm liều thấp nhất có tác dụng. Tránh lạm dụng, liều cao, kéo dài.

4. Theo dõi huyết áp, cân nặng thường xuyên.

5. Kiểm tra định kỳ công thức máu, sinh hóa máu (nhất là glucose), điện giải đồ, xét nghiệm nước tiểu, dạ dày, mật độ xương, mắt…

6. Uống trong hoặc ngay sau khi ăn. Dùng cùng các thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày (khi cần).

7. Khi phối hợp thuốc:
- Tăng liều insulin/ thuốc điều trị ĐTĐ với người bệnh ĐTĐ
- Phối hợp kháng sinh, kháng nấm nếu có nhiễm khuẩn, nhiễm nấm.

8. Khi tiêm corticoid vào ổ khớp phải tuyệt đối vô khuẩn.

9. Thận trọng với thuốc nhỏ mắt chứa glucocorticoid.

10. Súc sạch miệng sau khi xịt glucocorticoid.

11. Khi dùng thuốc kéo dài với liều cao, không ngừng thuốc đột ngột (gây suy thượng thận cấp).

3.3. Các tác dụng & ứng dụng điều trị

* Tác dụng chống viêm
* Tác dụng chống dị ứng
* Tác dụng ức chế miễn dịch

3.3.1. Tác dụng chống viêm

* Tác dụng trên nhiều giai đoạn của viêm:
   + Ức chế mạnh di chuyển bạch cầu
   + Giảm hoạt động thực bào của đại thực bào, bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytokin.
   + Ức chế giải phóng các lysozym, gốc tự do
   + Giảm hóa ứng động
   + Giảm sản xuất, giảm hoạt tính của các chất trung gian hóa học của viêm

* Không phụ thuộc nguyên nhân gây viêm

3.3.2. Tác dụng chống dị ứng

3.3.3.Tác dụng ức chế miễn dịch

* Tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tế bào.
* Ức chế tăng sinh tế bào lympho T
* Giảm hoạt tính gây độc tế bào của T8 và NK.
* Suy giảm chức năng của đại thực bào
   + Diệt khuẩn
   + Gây độc tế bào
   + Nhận dạng kháng nguyên

3.4. Chỉ định của glucocorticoid

Chỉ định bắt buộc: Suy thượng thận cấp và mạn

Chỉ định điều trị:

- Chống viêm
   + Viêm khớp
   + Viêm khớp dạng thấp
   + Thấp khớp cấp
   + Hen phế quản

- Chống dị ứng: Tình trạng dị ứng

- Ức chế miễn dịch
   + HC thận hư
   + Bệnh hệ thống: Lupus, xơ cứng bì v.v…
   + Ghép tạng

- Bệnh ngoài da
   + Viêm da dị ứng
   + Eczema
   + Vẩy nến
   + Lupus ban đỏ…

- Đường dùng: toàn thân/ tại chỗ
- Dùng tại chỗ có thể gây TDKMM toàn thân!

3.5. Chống chỉ định

* Nhiễm khuẩn, nhiễm nấm chưa có điều trị đặc hiệu
* Loét dạ dày – tá tràng
* Loãng xương
* Viêm gan
* Dùng cùng vaccin sống
* Thận trọng cho người bệnh ĐTĐ, THA

3.6. Phân loại các glucocorticoid:

- Nguồn gốc: Tự nhiên, Tổng hợp
- Đường dùng: Toàn thân, Tại chỗ
- Cường độ tác dụng: Yếu, Trung bình, Mạnh, Rất mạnh
- Thời gian tác dụng: Ngắn, Trung bình, Dài

3. HORMON SINH DỤC

* Cấu trúc steroid
* Bài tiết bởi tuyến sinh dục (chủ yếu)
* Các loại:
   + Androgen
   + Estrogen, progestogen
* Cả 2 giới đều có 2 loại hormon!

3.1. Androgen (testosteron)

* Testosteron:
   + Androgen tự nhiên chính
   + Sản xuất bởi tinh hoàn (1 phần nhỏ bởi thượng thận, buồng trứng).

* Tác dụng:
   + Phát triển và trưởng thành CQSD nam
   + Phát triển đặc tính sinh dục thứ phát ở nam
   + Kháng estrogen
   + Khác:
      o Tăng tổng hợp protein, phát triển xương.
      o Kích thích tạo hồng cầu, hem, globin.

* Chỉ định
   + Chậm phát triển CQSD nam, dậy thì muộn
   + Suy giảm sinh dục nam
   + Kháng estrogen (K vú, K nội mạc tử cung, rong kinh...)
   + Loãng xương, suy nhược, gầy yếu

* Chống chỉ định
   + Phụ nữ có thai, cho con bú
   + Trẻ em dưới 15 tuổi
   + Ung thư biểu mô tuyến tiền liệt

Androgen đồng hóa
* Thay đổi cấu trúc => tác dụng đồng hóa mạnh.
* Tác dụng:
   + Tăng tổng hợp protein, phát triển cơ.
   + Rất ít tác dụng hormon.
   + LS: thiếu máu, gầy yếu, thưa xương, kém ăn, vận động viên (lạm dụng)
   + Hiệu quả LS kém. Vd: ‘anabolic steroids’
* TDKMM: vàng da do tắc mật, u gan, tăng nguy cơ bệnh mạch vành…

* Tác dụng không mong muốn:
   + Rối loạn chức năng sinh dục: giảm tinh trùng, RL cương dương, giảm tình dục
   + Rối loạn chuyển hóa: giữ muối nước, rối loạn lipid máu
   + Bệnh về tuyến tiền liệt
   + K biểu mô gan
   + Nữ: trứng cá, nam hóa.

Kháng androgen

* Estrogen, progestogen

* Finasterid
   + CĐ: u phì đại lành tính tuyến tiền liệt, hói đầu
   + Không giảm testosteron, LH

* Cyproteron
   + Dẫn xuất progesteron
   + Ức chế tổng hợp gonadotropin
   + CĐ:
      o K tuyến tiền liệt (phối hợp GnRH)
      o Dậy thì sớm ở nam
      o Rậm lông, trứng cá ở nữ
      o Tăng bệnh lý hoạt động tình dục (nam)

* Flutamid
   + Không steroid
   + CĐ: K tuyến tiền liệt (phối hợp GnRH)

3.2. Estrogen

* 3 estrogen tự nhiên chính: estradiol (E2), estron (E1), estriol (E3).
* Sản xuất bởi buồng trứng, nhau thai, 1 phần nhỏ bởi thượng thận, tinh hoàn
* Nồng độ thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt.
* Thường phối hợp progesteron.

* Tác dụng
   + Phát triển và trưởng thành CQSD nữ, Phát triển nội mạc tử cung
   + Phát triển đặc tính sinh dục thứ phát ở nữ
   + Kháng androgen
   + Khác: duy trì cấu trúc da, thành mạch; giảm tiêu xương; chuyển hóa lipid; tăng đông máu; phù.
   + Nam: liều cao teo tinh hoàn, ngừng tạo tinh trùng, teo CQSD ngoài.

* Chỉ định
   + Thành phần thuốc tránh thai
   + Liệu pháp thay thế hormon (HRT): mãn kinh hoặc cắt buồng trứng
   + Chậm phát triển, suy buồng trứng ở tuổi dậy thì.
   + Kháng testosteron: trứng cá, rậm lông ở nữ, viêm tinh hoàn do quai bị, u tuyến tiền liệt.

* Tác dụng không mong muốn
   + Chảy máu tử cung
   + Căng vú
   + Giữ muối nước → phù
   + Buồn nôn, nôn, sạm da
   + Ứ mật
   + Tăng nguy cơ K vú, K nội mạc tử cung
   + Tăng nguy cơ huyết khối mạch máu
   + PNCT: dị tật thai (K biểu mô âm đạo)
   + Nam: nữ hóa

* Chống chỉ định
   + Trẻ em trước tuổi dậy thì
   + Phụ nữ có thai, cho con bú
   + Chảy máu tử cung không rõ nguyên nhân
   + Viêm tắc tĩnh mạch thể hoạt động hoặc tiền sử có bệnh huyết khối tắc mạch.
   + Có hoặc nghi ngờ khối u phụ thuộc estrogen
   + Người bệnh có tiền sử gia đình về ung thư phụ khoa.

Kháng estrogen

* Clomiphen (kháng trung ương)
   + Ức chế gắn estrogen vào receptor tuyến yên trước.
→ Ức chế feedback âm tính => tăng tiết GnRH và gonadotrophin
→ Tăng estrogen nội sinh.
   + CĐ: điều trị vô sinh do không phóng noãn.
   + Không dùng quá 3 chu kỳ liên tiếp.

* Thuốc khác:
   + Toremiphen
   + Fulvestrant
   + Chất ức chế aromatase (anastrozol, etrozol…)

SERMs (Selective estrogen receptor modulator) - Chất điều biến chọn lọc receptor của estrogen:

Thuốc	Tác dụng		Chỉ định
	Kháng estrogen	Giống estrogen
Tamoxifen	Vú	Nội mạc tử cung, lipid, xương	K vú có receptor estrogen (+) phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh
Raloxifen	Vú, nội mạc tử cung	Xương, lipid, chuyển hóa, đông máu	Phòng và điều trị loãng xương sau mãn kinh. (Không giảm được triệu chứng vận mạch)

3.3. Progestogen

* Tự nhiên: progesteron sản xuất bởi hoàng thể, nhau thai. (1 phần nhỏ bởi tinh hoàn, thượng thận).
* Tổng hợp: desogestrel, norethynadrel, Lnorgestrel…

* Tác dụng:
   + Vú: tăng sinh tuyến vú
   + Tử cung:
      o Giảm tăng sinh nội mạc do estrogen
      o Phát triển nội mạc xuất tiết → tạo điều kiện cho trứng làm tổ.
      o PNCT: ức chế tạo vòng kinh, ức chế co bóp tử cung
   + Thân nhiệt, chuyển hóa

* Chỉ định:
   + Thuốc tránh thai (đơn thuần hoặc phối hợp)
   + Liệu pháp hormon thay thế
   + Giữ thai trong thời kỳ đầu thai kỳ ở những trường hợp sẩy thai liên tiếp có chứng cứ rõ ràng do suy hoàng thể.

* TDKMM
   + Tác dụng androgen yếu
   + Mụn trứng cá
   + Giữ nước, phù, tăng cân
   + Đau ngực, giảm tình dục
   + RL kinh nguyệt
   + Tăng nguy cơ tắc mạch

* Chống chỉ định
   + Chảy máu tử cung chưa rõ nguyên nhân
   + K vú, tử cung
   + Tiền sử RL đông máu

Kháng progestogen

* Mifepriston
   + Tác dụng
      o Ngăn cản trứng làm tổ
      o Bong màng rụng, bong túi mầm, giảm hCG
      o Tăng nhạy cảm tử cung với prostglandin.
   + Chỉ định
      o Thành phần viên tránh thai khẩn cấp
      o Đình chỉ thai nghén bằng nội khoa
            + Thai ≤ 49 ngày
            + Kết hợp prostaglandin (sau 48-72h)

4. Thuốc tránh thai

Phân loại thuốc tránh thai
* Thuốc tránh thai phối hợp
* Thuốc tránh thai có progesteron đơn thuần
* Thuốc tránh thai sau giao hợp (viên tránh thai khẩn cấp)

4.1. Thuốc tránh thai phối hợp

* Thành phần:
   + Estrogen (ethinylestradiol - mestranol)
      o Liều chuẩn (50mcg ethynylestradiol)
      o Liều thấp (20 – 40 mcg)
   + Progestogen:
      o Levonorgestrel hoặc norethindron…

* Các dạng đóng gói:
   + 21 - ngày
   + Hoặc 28 - ngày

* Cơ chế tác dụng:
   + Trung ương: Cơ chế điều hòa ngược
      o Estrogen ức chế tiết FSH => ức chế nang trứng phát triển
      o Progesteron: ức chế tiết LH => ức chế phóng noãn
   + Ngoại biên:
      o Estrogen: ngừng phát triển nang trứng; quá sản niêm mạc tử cung, tăng tiết tuyến; dầy thành, tróc vẩy âm đạo → dễ nhiễm nấm, trùng roi.
      o Progesteron: buồng trứng ngừng phát triển, teo nội mạc tử cung, mềm tử cung, giảm bài tiết dịch nhầy CTC.

* Tác dụng:
   + Trên buồng trứng: ức chế, nang trứng không phát triển, kéo dài → teo buồng trứng
   + Trên tử cung: quá sản, polyp
   + Trên vú: kích thích, nở vú
   + Trên máu: huyết khối tắc mạch
   + Trên gan
   + Trên chuyển hóa lipid, glucid: tăng TG, tăng cholesterol, tăng HDL, giảm LDL.
   + Trên da: rối loạn sắc tố, tăng bã nhờn, trứng cá.

* Tác dụng không mong muốn:
   + Nhẹ: buồn nôn, đau vú, rối loạn kinh nguyệt, phù, đau đầu.
   + Vừa: kinh nhiều, tăng cân, da sẫm màu, trứng cá, rậm lông, nhiễm khuẩn âm đạo, kinh nhiều/ vô kinh.
   + Nặng: tai biến tim mạch (tăng huyết áp, huyết khối tắc mạch, nhồi máu cơ tim), K vú, tế bào gan, tử cung.

* Chỉ định: thuốc tránh thai

* Chống chỉ định:
   + Tăng huyết áp
   + Viêm tắc mạch
   + Viêm gan
   + K vú, K tử cung
   + ĐTĐ, béo phì, phụ nữ > 40 tuổi.

4.2. Thuốc tránh thai có progestogen đơn thuần

* Cơ chế tác dụng: chủ yếu ở ngoại biên.
   + Thay đổi dịch nhầy cổ tử cung
   + Kém phát triển niêm mạc tử cung
   + Ức chế LH => ức chế phóng noãn

* Hiệu quả không bằng thuốc phối hợp.

* Chỉ định: thuốc tránh thai. Thường dùng cho phụ nữ có bệnh gan, tăng huyết áp, đã có viêm tắc mạch.

* Chống chỉ định: Phụ nữ < 40 tuổi.

* TDKMM: RL kinh nguyệt, đau đầu, chóng mặt, tăng cân. Không tai biến tim mạch.

4.3. Thuốc tránh thai sau giao hợp

* 3 loại:
   + Chỉ chứa progestin: 2 liều levonorgestrel cách nhau 12 giờ
   + Phối hợp: 2 liều cao (levonorgestrel và ethinyl estradiol) cách nhau 12 giờ
   + Kháng progestogen (mifepriston)

* Liều đầu tiên uống trong vòng 72 giờ sau giao hợp.
* Không có tác dụng tránh thai sau khi phôi đã làm tổ!

* Dùng cho phụ nữ giao hợp không có kế hoạch.

* TDKMM: buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, căng vú, đau bụng…

* CCĐ:
   + Đang có thai hoặc nghi ngờ có thai
   + Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân
   + Bệnh gan – thận
   + TS carcinom vú, buồng trứng hoặc tử cung.