|
1. Trình bày được cơ chế tác dụng,
tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc ảnh hưởng
đến hấp thu và thải trừ lipid máu: cholestyramin, colestipol.
|
* Resin tạo
phức với acid mật
- thế hệ cũ:
+ cholestyramin (thuốc bột)
+ colestipol (thuốc bột, viên nén)
- thế hệ mới:
+ colesevelam (viên nén)
- thế hệ cũ:
+ cholestyramin (thuốc bột)
+ colestipol (thuốc bột, viên nén)
- thế hệ mới:
+ colesevelam (viên nén)
- cơ chế tác dụng:
+ tác dụng trực tiếp: tạo phức với acid mật → giảm nhũ tương hóa lipid → giảm hấp thu lipid.
+ tác dụng gián tiếp:
o làm tăng chuyển hóa cholesterol thành acid mật
o làm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào
+ tác dụng trực tiếp: tạo phức với acid mật → giảm nhũ tương hóa lipid → giảm hấp thu lipid.
+ tác dụng gián tiếp:
o làm tăng chuyển hóa cholesterol thành acid mật
o làm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào
- tác dụng trên các thông số lipid máu:
+ tác dụng hạ LDL-C
o phụ thuộc liều
o bắt đầu có tác dụng sau 4-7 ngày
o tác dụng tối đa suau 2 tuần
+ Làm tăng HDL-C
+ BN có nồng độ TG bình thường có thể tăng TG thoáng qua sau trở lại bình thường
+ tác dụng hạ LDL-C
o phụ thuộc liều
o bắt đầu có tác dụng sau 4-7 ngày
o tác dụng tối đa suau 2 tuần
+ Làm tăng HDL-C
+ BN có nồng độ TG bình thường có thể tăng TG thoáng qua sau trở lại bình thường
- Dược động học
+ Đường uống
+ Không hấp thu
+ Đường uống
+ Không hấp thu
- Tác dụng không mong muốn:
Thuốc không được hấp thu → tương đối an toàn
+ RL tiêu hóa: đầy hơi, khó tiêu, táo bón
+ Làm giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu (A, D, E, K). Giảm hấp thu vitamin K → giảm tổng hợp 1 số yếu tố đông máu → xuất huyết nếu dùng kéo dài
+ Có thể tạo phức với 1 số thuốc (các thiazid, digoxin, warfarin, tetracyclin) → uống các thuốc khác trước 1h hoặc sau 3-4h uống resin
Thuốc không được hấp thu → tương đối an toàn
+ RL tiêu hóa: đầy hơi, khó tiêu, táo bón
+ Làm giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu (A, D, E, K). Giảm hấp thu vitamin K → giảm tổng hợp 1 số yếu tố đông máu → xuất huyết nếu dùng kéo dài
+ Có thể tạo phức với 1 số thuốc (các thiazid, digoxin, warfarin, tetracyclin) → uống các thuốc khác trước 1h hoặc sau 3-4h uống resin
|
|
Cholestyramin, colestipol
|
Colesevelam
|
|
Tăng triglycerid máu
|
+
|
Chưa đủ dữ liệu
|
|
Rối loạn tiêu hóa
|
+
|
Ít
|
|
Tương tác với sự hấp thu của vitamin tan trong dầu hoặc các thuốc khác
|
+
|
Ít
|
- Chỉ định
+ Hỗ trợ điều trị tăng cholesterol máu không đáp ứng hoàn toàn với chế độ ăn
+ Rối loạn lipoprotein máu typ IIa
+ Cholestyramin: ngứa liên quan đến tắc nghẽn đường mật một phần
+ Hỗ trợ điều trị tăng cholesterol máu không đáp ứng hoàn toàn với chế độ ăn
+ Rối loạn lipoprotein máu typ IIa
+ Cholestyramin: ngứa liên quan đến tắc nghẽn đường mật một phần
- Chống chỉ định
+ Quá mẫn
+ Sỏi mật, tắc nghẽn đường mật hoàn toàn
+ Tăng TG máu nặng (≥ 400 mg/dL)
+ Thận trọng: PNCT và cho con bú
+ Quá mẫn
+ Sỏi mật, tắc nghẽn đường mật hoàn toàn
+ Tăng TG máu nặng (≥ 400 mg/dL)
+ Thận trọng: PNCT và cho con bú
* Ezetimib
• Cơ chế tác dụng
– Tác dụng trực tiếp: ức chế hoạt động của protein vận chuyển sterol trên
thành ruột non (NPC1L1) → giảm hấp thu cholesterol
– Tác dụng gián tiếp: làm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào
– Tác dụng gián tiếp: làm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào
• Tác dụng trên các thông số lipid máu
– Tác dụng hạ LDL-C: đơn trị liệu hoặc phối hợp với statin
– Ít ảnh hưởng đến nồng độ TG và HDL-C
– Tác dụng hạ LDL-C: đơn trị liệu hoặc phối hợp với statin
– Ít ảnh hưởng đến nồng độ TG và HDL-C
• Dược động học
– Đường uống
– Không tan trong nước, liên hợp với glucuronid tại ruột non và được vận chuyển về gan thông qua chu trình gan - ruột
– Thải trừ chủ yếu qua phân
– Thời gian bán thải: 22 giờ
– Resin tạo phức với acid mật ức chế hấp thu ezetimib → không uống đồng thời 2 thuốc này
– Đường uống
– Không tan trong nước, liên hợp với glucuronid tại ruột non và được vận chuyển về gan thông qua chu trình gan - ruột
– Thải trừ chủ yếu qua phân
– Thời gian bán thải: 22 giờ
– Resin tạo phức với acid mật ức chế hấp thu ezetimib → không uống đồng thời 2 thuốc này
• Tác dụng không mong muốn
– RL tiêu hóa
– Đau đầu, mệt mỏi
– Đau cơ
– Hiếm: quá mẫn (ngứa, phù mạch, sốc phản vệ), viêm gan…
– Rất hiếm: viêm tụy, viêm túi mật, giảm tiểu cầu, tăng creatin kinase, tiêu cơ…
– RL tiêu hóa
– Đau đầu, mệt mỏi
– Đau cơ
– Hiếm: quá mẫn (ngứa, phù mạch, sốc phản vệ), viêm gan…
– Rất hiếm: viêm tụy, viêm túi mật, giảm tiểu cầu, tăng creatin kinase, tiêu cơ…
• CHỈ ĐỊNH
- Tăng cholesterol máu, thường phối hợp với statin
- Ezetimib đơn trị liệu trong tăng cholesterol máu khi không dung nạp statin
- Tăng cholesterol máu, thường phối hợp với statin
- Ezetimib đơn trị liệu trong tăng cholesterol máu khi không dung nạp statin
• CHỐNG CHỈ ĐỊNH
- Quá mẫn
- Suy giảm chức năng gan trung bình và nặng
- Quá mẫn
- Suy giảm chức năng gan trung bình và nặng
|
2. Nêu được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn, áp dụng điều trị của các thuốc ảnh hưởng đến sinh tổng hợp lipid:
acid nicotinic, dẫn xuất của acid fibric, dẫn xuất statin.
|
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid:
- Dẫn xuất của acid fibric: Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil.
- Dẫn xuất statin
- Dẫn xuất của acid fibric: Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil.
- Dẫn xuất statin
1. Dẫn xuất
của acid fibric
- Triglycerid: Giảm TG máu
Cơ chế:
+ ↑ oxh acid béo tại mô
+ ↑ số lượng LPL
+ ↓ nồng độ apo CIII – yếu tố ức chế hoạt động của LPL.
Cơ chế:
+ ↑ oxh acid béo tại mô
+ ↑ số lượng LPL
+ ↓ nồng độ apo CIII – yếu tố ức chế hoạt động của LPL.
- HDL-C: Tăng HDL-C
Cơ chế: ↑ số lượng apo AI và apo AII – thành phần cấu trúc của HDL.
Cơ chế: ↑ số lượng apo AI và apo AII – thành phần cấu trúc của HDL.
- LDL-C
Tác dụng thay đổi:
+ Giảm
+ Không thay đổi
+ Tăng
Tác dụng thay đổi:
+ Giảm
+ Không thay đổi
+ Tăng
• Dược động học
– Đường uống
– Hấp thu nhanh, thức ăn làm tăng hấp thu
– Thải trừ qua thận
– Thời gian bán thải có sự khác biệt giữa các fibrat, thay đổi từ 1,1h (gemfibrozil) tới 20h (fenofibrat)
– Gemfibrozil qua được hàng rào nhau thai
– Đường uống
– Hấp thu nhanh, thức ăn làm tăng hấp thu
– Thải trừ qua thận
– Thời gian bán thải có sự khác biệt giữa các fibrat, thay đổi từ 1,1h (gemfibrozil) tới 20h (fenofibrat)
– Gemfibrozil qua được hàng rào nhau thai
• Tác dụng không mong muốn: dung nạp tốt
– Rối loạn tiêu hóa
– Mệt mỏi, nhức đầu, thiếu máu
– Đau cơ, tiêu cơ vân (gemfibrozil): tăng nguy cơ khi
+ Chức năng thận giảm
+ Phối hợp với statin
– Tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm
– Tăng nguy cơ hình thành sỏi mật (clofibrat)
– Rối loạn tiêu hóa
– Mệt mỏi, nhức đầu, thiếu máu
– Đau cơ, tiêu cơ vân (gemfibrozil): tăng nguy cơ khi
+ Chức năng thận giảm
+ Phối hợp với statin
– Tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm
– Tăng nguy cơ hình thành sỏi mật (clofibrat)
• Chỉ định:
RLLPM, ưu tiên lựa chọn sử dụng trong tăng TG
RLLPM, ưu tiên lựa chọn sử dụng trong tăng TG
• Chống chỉ định
– Quá mẫn
– Giảm chức năng gan (xơ gan ứ mật tiên phát), thận, sỏi mật
– PNCT, cho con bú
– TE < 10 tuổi
– Quá mẫn
– Giảm chức năng gan (xơ gan ứ mật tiên phát), thận, sỏi mật
– PNCT, cho con bú
– TE < 10 tuổi
2. Statin
• Thuốc điều chỉnh RLLPM hiệu quả nhất, sử dụng rộng rãi nhất
• Thuốc điều chỉnh RLLPM hiệu quả nhất, sử dụng rộng rãi nhất
Một số biệt dược (tên chung quốc tế):
- Mevacor (Lovastatin)
- Zocor (Simvastatin)
- Pravachol (Pravastatin)
- Lescol (Fluvastatin)
- Lipitor (Atorvastatin)
- Crestor (Rosuvastatin)
- Livalo (Pitavastatin)
- Mevacor (Lovastatin)
- Zocor (Simvastatin)
- Pravachol (Pravastatin)
- Lescol (Fluvastatin)
- Lipitor (Atorvastatin)
- Crestor (Rosuvastatin)
- Livalo (Pitavastatin)
• Cơ chế tác dụng:
Statin có cấu trúc tương tự HMG-CoA
→ Ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase
→ Giảm tổng hợp cholesterol tại gan
→Tăng tổng hợp LDL-C receptor
Statin có cấu trúc tương tự HMG-CoA
→ Ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase
→ Giảm tổng hợp cholesterol tại gan
→Tăng tổng hợp LDL-C receptor
• tác dụng trên Lipid máu
+ ↓↓ LDL-C
+ ↓ TG
+ ↑ HDL-C
- Xuất hiện tác dụng sau 2 tuần
- Tác dụng tối đa sau 4 – 6 tuần
- Tác dụng trên LDL-C, TG phụ thuộc statin và liều dùng
+ ↓↓ LDL-C
+ ↓ TG
+ ↑ HDL-C
- Xuất hiện tác dụng sau 2 tuần
- Tác dụng tối đa sau 4 – 6 tuần
- Tác dụng trên LDL-C, TG phụ thuộc statin và liều dùng
• Tác dụng khác
- Cải thiện chức năng nội mạc mạch
- Ổn định mảng XVĐM
- Chống viêm, chống huyết khối, chống oxh
- Tăng mật độ xương
→ Chống XVĐM, Giảm nguy cơ NMCT, Giảm huyết áp, Chống loãng xương (?), …
- Cải thiện chức năng nội mạc mạch
- Ổn định mảng XVĐM
- Chống viêm, chống huyết khối, chống oxh
- Tăng mật độ xương
→ Chống XVĐM, Giảm nguy cơ NMCT, Giảm huyết áp, Chống loãng xương (?), …
• Dược động học
– Đường uống, thức ăn làm tăng hấp thu thuốc (trừ pravastatin và pitavastatin)
– Chuyển hóa qua gan lần đầu
– Thải trừ qua mật → phân
– Thời gian bán thải: 1 – 4h, ngoại trừ atorvastatin và rosuvastatin là 20h và simvastatin là 12h
– Đường uống, thức ăn làm tăng hấp thu thuốc (trừ pravastatin và pitavastatin)
– Chuyển hóa qua gan lần đầu
– Thải trừ qua mật → phân
– Thời gian bán thải: 1 – 4h, ngoại trừ atorvastatin và rosuvastatin là 20h và simvastatin là 12h
(!) Tổng hợp cholesterol tại gan mạnh nhất trong khoảng nửa đêm đến 2h sáng
→ các statins có t/2 ≤ 4h nên được uống vào buổi tối
• Tác dụng không mong muốn
- Nhẹ:
+ Phát ban
+ RL tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy, đầy hơi…)
+ Mệt mỏi, mất ngủ…
- Nặng:
+ Nhiễm độc gan
+ Đau cơ, tiêu cơ vân
- Nhẹ:
+ Phát ban
+ RL tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy, đầy hơi…)
+ Mệt mỏi, mất ngủ…
- Nặng:
+ Nhiễm độc gan
+ Đau cơ, tiêu cơ vân
Nhiễm độc gan:
- ↑ transaminase huyết thanh > 3 lần giới hạn bình thường
- Phụ thuộc liều
- Tỷ lệ ≈ 1%
- Nhiễm độc gan nghiêm trọng: hiếm (FDA: 30 ca từ 1987-2000)
→ Định lượng hoạt độ transaminase trước và trong quá trình điều trị
- ↑ transaminase huyết thanh > 3 lần giới hạn bình thường
- Phụ thuộc liều
- Tỷ lệ ≈ 1%
- Nhiễm độc gan nghiêm trọng: hiếm (FDA: 30 ca từ 1987-2000)
→ Định lượng hoạt độ transaminase trước và trong quá trình điều trị
Bệnh cơ
- ↑ CK > 10 lần giới hạn bình thường
- Phụ thuộc liều
- 1987-2001: FDA ghi nhận 42 ca tử vong do tiêu cơ vân
- Yếu tố ức chế dị hóa statin → ↑ nguy cơ
→
+ Định lượng CK trước, trong quá trình điều trị
+ Không dùng đồng thời với: gemfibrozil, cyclosporin, KS macrolid, azol chống nấm, ức chế protease HIV, ...
- ↑ CK > 10 lần giới hạn bình thường
- Phụ thuộc liều
- 1987-2001: FDA ghi nhận 42 ca tử vong do tiêu cơ vân
- Yếu tố ức chế dị hóa statin → ↑ nguy cơ
→
+ Định lượng CK trước, trong quá trình điều trị
+ Không dùng đồng thời với: gemfibrozil, cyclosporin, KS macrolid, azol chống nấm, ức chế protease HIV, ...
• Chỉ định
- RLLPM: tăng cholesterol máu, RLLPM hỗn hợp, tăng TG máu
- Dự phòng tiên phát và thứ phát tai biến tim mạch ở BN tăng cholesterol máu
- Dự phòng tai biến tim mạch ở người bệnh ĐTĐ
- Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành trên BN tăng cholesterol máu có tiền sử bệnh mạch vành
- RLLPM: tăng cholesterol máu, RLLPM hỗn hợp, tăng TG máu
- Dự phòng tiên phát và thứ phát tai biến tim mạch ở BN tăng cholesterol máu
- Dự phòng tai biến tim mạch ở người bệnh ĐTĐ
- Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành trên BN tăng cholesterol máu có tiền sử bệnh mạch vành
• Chống chỉ định
- Quá mẫn
- PNCT và cho con bú
- Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng mà không giải thích được
- Quá mẫn
- PNCT và cho con bú
- Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng mà không giải thích được
• Trẻ em
- Một số statin được CĐ cho TE bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử
- Atorvastatin, lovastatin và simvastatin có thể CĐ cho TE ≥ 11 tuổi
- Pravastatin có thể CĐ cho TE ≥ 8 tuổi
- Một số statin được CĐ cho TE bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử
- Atorvastatin, lovastatin và simvastatin có thể CĐ cho TE ≥ 11 tuổi
- Pravastatin có thể CĐ cho TE ≥ 8 tuổi
