1. Trình bày được định nghĩa kháng sinh, phân
loại kháng sinh
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và phân loại của kháng sinh nhóm β lactam.
3. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của kháng sinh nhóm aminoglycosid.
4. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị, độc tính và phân loại của kháng sinh nhóm quinolon.
5. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của kháng sinh nhóm cloramphenicol, macrolid, tetracyclin, lincosamid, 5-nitro-imdazol và co-trimoxazol.
6. Trình bày được những nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn, hợp lý.
7. Phân tích được những nguyên nhân thất bại trong việc sử dụng kháng sinh và cách khắc phục
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và phân loại của kháng sinh nhóm β lactam.
3. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của kháng sinh nhóm aminoglycosid.
4. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị, độc tính và phân loại của kháng sinh nhóm quinolon.
5. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của kháng sinh nhóm cloramphenicol, macrolid, tetracyclin, lincosamid, 5-nitro-imdazol và co-trimoxazol.
6. Trình bày được những nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn, hợp lý.
7. Phân tích được những nguyên nhân thất bại trong việc sử dụng kháng sinh và cách khắc phục
A. KHÁNG
SINH
I. Đại
cương
1.1. Định
nghĩa:
Kỷ nguyên hiện đại của hóa trị liệu kháng
khuẩn được bắt đầu từ việc tìm ra sulfonamid (Domagk, 1936), "Thời kỳ vàng
son" của kháng sinh bắt đầu từ khi sản xuất penicilin để dùng trong lâm
sàng (1941). Khi đó, "kháng sinh được coi là những chất do vi sinh vật
tiết ra (vi khuẩn, vi nấm), có khả năng kìm hãm sự phát triển của vi sinh vật
khác".
Về sau, với sự phát triển của khoa học,
người ta đã
- Có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên (cloramphenicol)
- Tổng hợp nhân tạo các chất có tính kháng sinh: sulfamid, quinolon
- Chiết xuất từ vi sinh vật những chất diệt được tế bào ung thư (actinomycin)
- Có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên (cloramphenicol)
- Tổng hợp nhân tạo các chất có tính kháng sinh: sulfamid, quinolon
- Chiết xuất từ vi sinh vật những chất diệt được tế bào ung thư (actinomycin)
Vì thế định nghĩa kháng sinh đã được thay
đổi: "Kháng sinh là những chất do
vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ
rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn"
1.2. Cơ
chế tác dụng của kháng sinh
Sơ đồ dưới đây chỉ rõ vị trí và cơ chế tác
dụng chính của các kháng sinh trên vi khuẩn:
Hình 1. Sơ đồ cơ chế tác dộng của các họ
kháng sinh chính
1.1. Phổ
kháng khuẩn
Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên mỗi
kháng sinh chỉ có tác dụng trên một số chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ
kháng khuẩn của kháng sinh
Hình 2: Phổ kháng khuẩn của một số họ kháng sinh
1.1. Phân loại kháng
sinh
1.1.1. Kháng sinh diệt khuẩn và kháng sinh kìm khuẩn:
|
Ks kìm khuẩn
|
Ks diệt khuẩn
|
Vị trí tác động
|
Tác động vào các khâu nhân lên của VK như tổng hợp protein (trừ aminoglycosid) → ức chế sự phát triển của vi khuẩn |
Tác động vào những vị trí liên quan đến sự tồn tại
của vi khuẩn như thành tế bào, màng tế bào
→ huỷ hoại vĩnh viễn được vi khuẩn gọi là kháng sinh diệt khuẩn |
MBC/MIC
|
> 4 (khó đạt Cp = MBC)
|
≈ 1 (dễ đạt Cp = MBC)
|
Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn thường phụ thuộc vào
nồng độ
Tỷ lệ nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) /Nồng độ kìm
khuẩn tối thiểu (MIC)
MBC - minimal bacteriocidal concentration: nồng độ diệt
khuẩn tối thiểu. Là nồng độ thấp nhất làm giảm 99,9% số lượng vi khuẩn.
MIC - Minimum inhibitory concentration: nồng độ kìm khuẩn tối thiểu
MBC = 2-8 x MIC.
MIC - Minimum inhibitory concentration: nồng độ kìm khuẩn tối thiểu
MBC = 2-8 x MIC.
* MIC < nồng độ huyết tương (Cp) của kháng sinh: Vi
khuẩn còn nhạy cảm.
* MIC > nồng độ an toàn trong huyết tương của kháng sinh: Vi khuẩn đề kháng với kháng sinh.
* MIC ở khoảng giữa 2 trường hợp trên: Vi khuẩn nhạy cảm trung bình với kháng sinh: nếu sử dụng kháng sinh phải tăng liều hoặc dùng liều cao.
* MIC > nồng độ an toàn trong huyết tương của kháng sinh: Vi khuẩn đề kháng với kháng sinh.
* MIC ở khoảng giữa 2 trường hợp trên: Vi khuẩn nhạy cảm trung bình với kháng sinh: nếu sử dụng kháng sinh phải tăng liều hoặc dùng liều cao.
Những trường hợp ngoại lệ kháng sinh có thể là kìm
khuẩn với vi khuẩn này nhưng lại là diệt khuẩn với vi khuẩn khác.
Ví dụ, cloramphenicol là kháng sinh kìm khuẩn với hầu hết vi khuẩn, nhưng là kháng sinh diệt khuẩn với các loài Haemophilus influenzae
Ví dụ, cloramphenicol là kháng sinh kìm khuẩn với hầu hết vi khuẩn, nhưng là kháng sinh diệt khuẩn với các loài Haemophilus influenzae
1.1.2. Phân loại ks
dựa vào dược động học (PK - pharmacokinetics) - dược lực học (PD -
pharmacodynamics)
- Kháng sinh diệt
khuẩn phụ thuộc vào nồng độ (concentration
dependent): aminoglycosid, fluoroquinolon.
Tác dụng sau kháng sinh PAE (post antibiotic effect): là tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn khi nồng độ trong huyết tương <MIC, thậm trí không còn trong môi trường.
Kháng sinh có PAE kéo dài nên dùng ngày 1 lần, không nên dùng liều lần trong ngày: aminoglycosid, fluoroquinolon, rifampicin.
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ: aminoglycosid, fluoroquinolon, metronidazol, rifampicin…có PAE kéo dài, thông số dự đoán hiệu lực của các kháng sinh nhóm này là Cmax/MIC và AUC/MIC. Ví dụ aminoglycosid có Cmax/MIC ≥10 tác dụng diệt khuẩn tốt, vì vậy khi dùng 1lần/ngày giúp cho trị liệu tốt và giảm độc tính.
Tác dụng sau kháng sinh PAE (post antibiotic effect): là tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn khi nồng độ trong huyết tương <MIC, thậm trí không còn trong môi trường.
Kháng sinh có PAE kéo dài nên dùng ngày 1 lần, không nên dùng liều lần trong ngày: aminoglycosid, fluoroquinolon, rifampicin.
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ: aminoglycosid, fluoroquinolon, metronidazol, rifampicin…có PAE kéo dài, thông số dự đoán hiệu lực của các kháng sinh nhóm này là Cmax/MIC và AUC/MIC. Ví dụ aminoglycosid có Cmax/MIC ≥10 tác dụng diệt khuẩn tốt, vì vậy khi dùng 1lần/ngày giúp cho trị liệu tốt và giảm độc tính.
- Kháng sinh diệt
khuẩn phụ thuộc thời gian: có tác dụng diệt khuẩn
không tăng theo nồng độ, vd β lactam. Kháng sinh này có PAE ngắn hoặc không có
nên dùng nhiều lần trong ngày.Thông số dự đoán hiệu lực diệt khuẩn là T>MIC
(%). T>MIC: là thời gian để nồng độ kháng sinh trong huyết tương cao hơn MIC
giữa 2 liều thuốc. Ví dụ T>MIC= 40-50% thì kháng sinh đó diệt khuẩn tốt.
1.1.3. Phân loại
kháng sinh nhóm (hay theo họ)
Các kháng sinh được phân loại theo cấu trúc hóa học, từ
đó chúng có chung một cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn tương tự. Mặt khác,
trong cùng một họ kháng sinh, tính chất dược động học và sự dung nạp thường
khác nhau, và đặc điểm về phổ kháng khuẩn cũng không hoàn toàn giống nhau, vì
vậy cũng cần phân biệt các kháng sinh trong cùng một họ.
Một số họ (hoặc nhóm) kháng sinh chính:
- Nhóm β lactam (các penicilin, cephalosporin, carbapenem, monobactam, chất ức chế β lactamase)
- Nhóm aminosid hay aminoglycosid
- Nhóm cloramphenicol
- Nhóm tetracyclin
- Nhóm macrolid và lincosamid
- Nhóm quinolon
- Nhóm 5- nitro- imidazol
- Nhóm sulfonamid và co-trimoxazol
- Nhóm β lactam (các penicilin, cephalosporin, carbapenem, monobactam, chất ức chế β lactamase)
- Nhóm aminosid hay aminoglycosid
- Nhóm cloramphenicol
- Nhóm tetracyclin
- Nhóm macrolid và lincosamid
- Nhóm quinolon
- Nhóm 5- nitro- imidazol
- Nhóm sulfonamid và co-trimoxazol
II. Các kháng sinh
tác dụng trên thành/vách của vi khuẩn
2.1. Nhóm β lactam
- Cơ chế tác dụng:
Về cấu trúc đều có vòng β lactam.
Về cơ chế đều gắn với transpeptidase (hay PBP:
Penicilin Binding Protein), enzym xúc tác cho sự nối peptidoglycan để tạo vách
vi khuẩn.
Vách vi khuẩn là bộ phận rất quan trọng để đảm bảo sự
tồn tại và phát triển. Thành phần đảm bảo cho tính bền vững cơ học của vách là
mạng lưới peptidoglycan, gồm các chuỗi glycan nối chéo với nhau bằng chuỗi
peptid. Khoảng 30 enzym của vi khuẩn
tham gia tổng hợp peptidoglycan, trong đó có transpeptidase (hay PBP).
Các β lactam và kháng sinh loại glycopeptid (như vanconycin) tạo phức bền vững với
transpeptidase, ức chế tạo vách vi khuẩn, làm ly giải hoặc biến dạng vi khuẩn.
Vách vi khuẩn Gr(+) có mạng lưới peptidoglycan dầy từ
50- 100 phân tử, lại ở ngay bề mặt tế bào nên dễ bị tấn công.
Còn ở vi khuẩn Gr(-) vách chỉ dầy 1- 2 phân tử nhưng lại được che phủ ở lớp ngoài cùng một vỏ bọc lipopolysaccharid như 1 hàng rào không thấm kháng sinh, muốn có tác dụng, kháng sinh phải khuếch tán được qua ống dẫn (pores) của màng ngoài như amoxicilin, một số cephalosporin.
Còn ở vi khuẩn Gr(-) vách chỉ dầy 1- 2 phân tử nhưng lại được che phủ ở lớp ngoài cùng một vỏ bọc lipopolysaccharid như 1 hàng rào không thấm kháng sinh, muốn có tác dụng, kháng sinh phải khuếch tán được qua ống dẫn (pores) của màng ngoài như amoxicilin, một số cephalosporin.
Do vách tế bào của động vật đa bào có cấu trúc khác
vách vi khuẩn nên không chịu tác động của β lactam (thuốc hầu như không độc).
Tuy nhiên vòng β lactam rất dễ gây dị ứng.
Các kháng sinh β lactam được chia thành 4 nhóm dựa theo cấu trúc hóa học
- Các penam: vòng A có 5 cạnh bão hòa, các penicilin và
các chất ức chế β lactamase.
- Các cephem: vòng A có 6 cạnh không bão hòa, gồm các cepalosporin.
- Các penem: vòng A có 5 cạnh không bão hòa, gồm các imipenem, ertapenem, meropenem và doripenem.
- Các monobactam: không có vòng A, là kháng sinh có thể tổng hợp như aztreonam.
- Các cephem: vòng A có 6 cạnh không bão hòa, gồm các cepalosporin.
- Các penem: vòng A có 5 cạnh không bão hòa, gồm các imipenem, ertapenem, meropenem và doripenem.
- Các monobactam: không có vòng A, là kháng sinh có thể tổng hợp như aztreonam.
2.1.1. Các penicilin
Từ nấm Penicillium notatum hay P.chrysogenum. Sau
nghiên cứu của Florey và Chain được dùng vào điều trị từ 1941, mở ra kỷ nguyên
kháng sinh với penicilin G. Penicilin được chia thành 4 nhóm sau:
1. Penicilin G
Là nhóm thuốc tiêu biểu, được tìm ra đầu tiên.
* Nguồn gốc và đặc tính lý hóa: Trong sản xuất công
nghiệp, lấy từ Penicillium notatum, 1 mL môi trường nuối cấy cho 300 UI; 1 đơn
vị quốc tế (UI)= 0,6 mcg Na benzylpenicilin hay 1.000.000 UI = 0,6g. Penicilin G
là dạng bột trắng, vững bền ở nhiệt độ thường, nhưng ở dung dịch nước, phải bảo
quản lạnh và chỉ vững bền ở pH 6- 6,5, mất tác dụng nhanh ở pH < 5 và >
7,5
* Phổ kháng khuẩn
- Cầu khuẩn Gr (+); liên cầu (nhất là loại β tan huyết), phế cầu và tụ cầu không sản xuất penicilinase.
- Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu
- Trực khuẩn Gr (+) ái khí (than, subtilis, bạch hầu) và yếm khí (Clostridium hoại thư sinh hơi)
- Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai (Treponema pallidum)
- Cầu khuẩn Gr (+); liên cầu (nhất là loại β tan huyết), phế cầu và tụ cầu không sản xuất penicilinase.
- Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu
- Trực khuẩn Gr (+) ái khí (than, subtilis, bạch hầu) và yếm khí (Clostridium hoại thư sinh hơi)
- Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai (Treponema pallidum)
* Dược động học
- Hấp thu: bị dịch vị phá huỷ nên không uống được. Tiêm
bắp, nồng độ tối đa đạt được sau 15- 30 phút, nhưng giảm nhanh (cần tiêm 4h/
lần).Tiêm bắp 500.000 UI, đạt đỉnh huyết thanh 10 UI/ mL.
- Phân phối: gắn vào protein huyết tương 40- 60%. Khó
thấm vào xương và não. Khi màng não viêm, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 1/ 10
huyết tương.Trên người bình thường, t/2 là khoảng 30 - 60 phút.
- Thải trừ: chủ yếu qua thận dưới dạng không hoạt tính
60- 70%, phần còn lại vẫn còn hoạt tính. Trong giờ đầu, 60- 90% thải trừ qua
nước tiểu, trong đó 90% qua bài xuất ở ống thận (một số acid hữu cơ như
probenecid ức chế quá trình này, làm chậm thải trừ penicilin).
* Độc tính
Penicilin rất ít độc, nhưng so với thuốc khác, tỷ lệ
gây dị ứng khá cao (1- 10%), từ phản ứng rất nhẹ đến tử vong do choáng phản vệ.
Có dị ứng chéo với mọi β lactam. Vì vậy, luôn phải thử test nội bì khi tiêm lần
đầu.
* Chế phẩm, liều lượng
- Penicilin G lọ bột, pha dùng ngay. Liều lượng tuỳ
theo tình trạng nhiễm khuẩn, chỉ số điều trị rộng hay phạm vi an toàn rộng nên
có thể dùng từ 1 triệu đến 50 triệu UI/ 24h chia 4 lần, tiêm bắp hoặc truyền
tĩnh mạch (pH dịch truyền 6- 7). Trẻ em trung bình cho 100.000 UI/ kg/ 24 h
* Penicilin có phổ
G, tác dụng kéo dài: kết hợp với các muối ít
tan và chậm hấp thu sẽ kéo dài được tác dụng của penicilin G (bào chế ở dạng hỗn
dịch nên chỉ dùng đường IM):
. Bipenicilin (natri benzylpenicilinat + procain benzylpenicilinat): mỗi ngày tiêm 1 lần, không dùng cho trẻ em.
. Extenciline (benzathin penicilin): tiêm bắp 1 lần, tác dụng kéo dài 1- 4 tuần. Dùng điều trị lậu, giang mai và dự phòng thấp khớp cấp tái nhiễm. Lọ 600.000, 1.200.000 và 2.400.000 U
. Bipenicilin (natri benzylpenicilinat + procain benzylpenicilinat): mỗi ngày tiêm 1 lần, không dùng cho trẻ em.
. Extenciline (benzathin penicilin): tiêm bắp 1 lần, tác dụng kéo dài 1- 4 tuần. Dùng điều trị lậu, giang mai và dự phòng thấp khớp cấp tái nhiễm. Lọ 600.000, 1.200.000 và 2.400.000 U
2. Penicilin có phổ
G, uống được (V)
Penicilin V (Oracilin, Ospen): không bị dịch vị phá
hủy, hấp thu ở tá tràng, nhưng phải dùng liều gấp đôi penicilin G mới đạt được
nồng độ huyết thanh tương tự. Cách 6h/ lần.
3. Penicilin kháng
penicilinase: (M) methicilin
Là penicilin bán tổng hợp, phổ kháng khuẩn và thời gian
tác dụng tương tự penicilin G, nhưng cường độ tác dụng thì yếu hơn.Tiêm bắp
hoặc tĩnh mạch 2- 8 g/ 24h chia làm 4 lần. Methicilin hiện nay không được dùng
nữa vì gây độc thận.
Một số thuốc khác vững bền với dịch vị, uống được:
oxacilin (Bristopen), cloxacilin (Orbenin): uống 2- 8g một ngày chia làm 4 lần
Chỉ định tốt trong nhiễm tụ cầu sản xuất penicilinase
(tụ cầu vàng)
ADR: có thể gặp viêm thận kẽ, ức chế tủy xương ở liều
cao
4. Penicilin có phổ
rộng (A): ampicilin, amoxicilin. Ngoài ra tiền chất
của ampicilin như: bacampicilin, pivampicilin. Hạn chế sử dụng tiền chất vì
thường không ổn định về dược động học.
Là penicilin bán tổng hợp, amino- benzyl penicilin có
một số đặc điểm:
- Trên các khuẩn Gr (+) tác dụng như penicilin G, nhưng
có thêm tác dụng trên một số khuẩn Gr(-): E. coli, Salmonella, Shigella,
Proteus, Hemophilus influenzae
- Bị penicilinase phá huỷ
- Không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu
không hoàn toàn (khoảng 40%). Hiện có nhiều thuốc trong nhóm này có tỷ lệ hấp
thu qua đường uống cao (như amoxicilin tới 90%) vì vậy, không nên dùng
ampicilin đường uống.
- Liều lượng: amoxicilin (Clamoxyl, Oramox)
Uống: 2- 4 g/ ngày. Trẻ em 50 mg/ kg/ ngày.Chia 4 lần.
Sinh khả dụng đường uống cao hơn hẳn ampicilin nhưng đường tiêm lại có nhược điểm so với ampicilin do khả năng qua dịch não tủy, tới mô nhiễm khuẩn kém, vì vậy, không nên dùng amoxicilin hoặc phối hợp amoxicilin và acid clavulanic đường tiêm.
Uống: 2- 4 g/ ngày. Trẻ em 50 mg/ kg/ ngày.Chia 4 lần.
Sinh khả dụng đường uống cao hơn hẳn ampicilin nhưng đường tiêm lại có nhược điểm so với ampicilin do khả năng qua dịch não tủy, tới mô nhiễm khuẩn kém, vì vậy, không nên dùng amoxicilin hoặc phối hợp amoxicilin và acid clavulanic đường tiêm.
- Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm
khuẩn đường mật, tiết niệu, nhiễm khuẩn sơ sinh.
5. Các penicilin
kháng trực khuẩn mủ xanh: carboxypenicilin và ureidopenicilin.
Là nhóm kháng sinh quan trọng được dùng điều trị các
nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn Gr(-) như trực khuẩn mủ xanh (Pseaudomonas
aeruginosa), Proteus, Enterobacter, vi khuẩn kháng penicilin và ampicilin.
Thường là nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn sau bỏng, nhiễm khuẩn
tiết niệu, viêm phổi.
Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị
penicilinase phá huỷ.
- Carbenicilin, ticarcilin: uống 2- 20g/ ngày.
- Ureidopenicilin:
. Mezlocilin: 5- 15g/ ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch.
. Piperacilin: 4- 18g/ ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch.
- Ureidopenicilin:
. Mezlocilin: 5- 15g/ ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch.
. Piperacilin: 4- 18g/ ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch.
2.1.2. Các
cephalosporin
Được chiết xuất từ nấm cephalosporin hoặc bán tổng hợp,
đều là dẫn xuất của acid amino-7-cephalosporanic, có mang vòng β lactam. Dựa
vào 3 đặc điểm: phổ tác dụng kháng khuẩn, khả năng qua hàng rào máu não, sự bền
vững với enzym β lactamase chia thành 5 "thế hệ"
2.1.2.1.
Cephalosporin thế hệ 1:
Có phổ kháng khuẩn gần với methicilin và penicilin A.
Tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gr(+) như cầu khuẩn và trực khuẩn Gr(+), kháng
được penicilinase của tụ cầu.
Có tác dụng trên một số trực khuẩn Gr(-), trong đó có các trực khuẩn đường ruột như Salmonella, Shigella.
Bị cephalosporinase (β lactamase) phá huỷ.
Có tác dụng trên một số trực khuẩn Gr(-), trong đó có các trực khuẩn đường ruột như Salmonella, Shigella.
Bị cephalosporinase (β lactamase) phá huỷ.
Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do
tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin.
Các chế phẩm dùng theo đường tiêm (bắp hoặc tĩnh mạch)
có: cefalotin (Kezlin), cefazolin (Kefzol), liều 2- 8g/ ngày
Theo đường uống có cephalexin (Keforal), cephadroxil,
liều 2g/ngày.
Để khắc phục 2 nhược điểm: ít tác dụng trên vk Gr(-) và
vẫn còn bị cephalosporinase phá, các thế hệ cephalosporin tiếp theo đã và đang
được nghiên cứu.
2.1.2.2.
Cephalosporin thế hệ 2:
Hoạt tính kháng khuẩn trên Gr(-) đã tăng, nhưng còn kém
thế hệ 3. Kháng được cephalosporinase. Hầu hết kháng sinh không qua được hàng
rào máu não trừ cefuroxim. Sự dung nạp thuốc cũng tốt hơn thế hệ 1.
Chế phẩm tiêm: cefamandole (Kefandol), cefuroxim
(Curoxim), cefocitin, cefotetan liều 3- 6 g/ ngày.
Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250 mg x 2
lần/ ngày.
Các chế phẩm đường uống khác: cefaclor, cefprozil, cefpodoxim.
Các chế phẩm đường uống khác: cefaclor, cefprozil, cefpodoxim.
2.1.2.3. Cephalosporin
thế hệ 3
Tác dụng trên cầu khuẩn Gr(+) kém thế hệ 1, nhưng tác
dụng mạnh trên hầu hết các khuẩn Gr(-), nhất là trực khuẩn đường ruột, bền vững
với β lactamase, qua hàng rào máu não trừ cefoperazon.
- Dạng tiêm: cefotaxim (Claforan), ceftizoxim
(Cefizox), ceftriaxon (Rocephin), ceftazidim, cefoperazon liều từ 1 đến
6g/ngày, chia 3- 4 lần tiêm.
- Dạng uống: cefixim, cefdinir/cepodoxim 400mg/12h,
ceftibuten (Cedax) 400mg/24h.
2.1.2.4.
Cephalosporin thế hệ 4.
Phổ kháng khuẩn rộng cả Gr(-) và Gr(+) và vững bền với β
lactamase hơn thế hệ 3, vào được tkTƯ đặc biệt dùng chỉ định trong nhiễm trực
khuẩn Gr(-) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3.
Chế phẩm: cefpirom, cefepim, IV 2g/12 giờ.
2.1.2.5.
Cephalosporin thế hệ 5.
Có hoạt tính với MRSA (tụ cầu vàng kháng methicilin),
Enterococci (cầu khuẩn ruột), phế cầu kháng penicilin, trực khuẩn mủ xanh.
Trị nhiễm trùng da và mô mềm có biến chứng. Hiệu lực tương đương vancomycin + ceftazidim.
Trị nhiễm trùng da và mô mềm có biến chứng. Hiệu lực tương đương vancomycin + ceftazidim.
Dạng tiêm: ceftobiprol, ceftazolin 600 mg, IV/12 giờ.
2.1.3. Các chất ức
chế β lactamase (cấu trúc penam)
Là những chất có tác dụng kháng sinh yếu, nhưng gắn
không hồi phục với β lactamase và có ái lực với β lactam, cho nên khi phối hợp
với kháng sinh nhóm β lactam sẽ làm vững bền và tăng cường hoạt tính kháng
khuẩn của kháng sinh này.
Riêng sulbactam có hoạt tính với nhiều dòng Acinetobacter baumanii.
Hiện có các chế phẩm sau:
Riêng sulbactam có hoạt tính với nhiều dòng Acinetobacter baumanii.
Hiện có các chế phẩm sau:
Chất ức chế β lactamase
|
Kháng sinh phối hợp
|
Biệt
dược
|
Acid
clavulinic
|
+
Amoxicilin
+ Ticarcilin |
-
Augmentin: viên nén 250, 500mg, lọ 500mg, 1g tiêm tĩnh mạch
- Timentin ống tiêm 3,1g, liều dùng 3,1g IV mỗi 4-6 giờ. |
Sulbactam
|
+
Ampicilin
+ Cefoperazon |
-
Unasyn: viên nén 220 mg, ống tiêm 500- 1000 mg
- Sulperazon lọ 1g, liều 1-2g IV mỗi 6-12 giờ. |
Tazobactam
|
+ Piperacilin
|
- Zosyn ống tiêm 3,375g, liều dùng 1 ống IV mỗi 6 giờ.
|
2.1.4.
Các penem
Thuộc nhóm carbapenem, gồm 4 chất:
imipenem, ertapenem, meropenem và doripenem.
Phổ kháng khuẩn rất rộng, gồm các vi khuẩn
ái khí và kỵ khí: liên cầu, tụ cầu (kể cả chủng tiết penicilinase), MRSA
(methicilin risistant S. aureus), cầu khuẩn ruột (Enterococci), Pseudomonas,
Acinetobacter, kể cả các loài ESBL (extended spectrum β lactamase - Vi khuẩn
tiết β lactamase phổ rộng).
Được dùng trong nhiễm khuẩn nặng đường sinh
dục- tiết niệu, đường hô hấp dưới, mô mềm, xương- khớp, nhiễm khuẩn bệnh viện.
Không hấp thu qua đường uống. Chỉ tiêm tĩnh
mạch liều 1- 2g/ ngày.
- Imipenem: bị mất hoạt tính bởi enzym
dihydropeptidase ở ống thận nên phải phối hợp với chất ức chế dihydropeptidase
là cilastatin theo tỷ lệ 1:1 để làm kéo dài t/2 của imipenem và ngăn cản chất
chuyển hóa gây độc thận. Liều dùng 0,5 -1g, IV mỗi 6-8 giờ.
- Ertapenem: phổ kháng khuẩn như imipenem,
bền vững với dihydropeptidase nhưng tác dụng kháng khuẩn kém hơn imipenem trên
một số vi khuẩn như Pseudomonas và Acinetobacter. Liều dùng 1g IV mỗi 24 giờ.
- Meropenem: phổ kháng khuẩn như imipenem,
bền vững với dihydropeptidase. Ưu điểm hơn imipenem là ít gây động kinh hơn.Vì
vậy nên dùng meropenem trị viêm màng não. Liều dùng 0,5-1g, IV mỗi 8 giờ.
- Doripenem: ít gây kháng thuốc và ít gây
động kinh nhất nhưng đắt tiền. Phổ kháng khuẩn tương tự imipenem và meropenem.
Chỉ định được phê duyệt 2007 theo FDA là trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu biến
chứng và ổ bụng. Liều dùng 0,5g IV, mỗi 8 giờ.
2.1.4.
Monobactam: aztreonam
có cấu trúc một vòng (monobactam)
Tác động chủ yếu trên các vi khuẩn Gr(-).
Kém tác dụng trên khuẩn Gr(+) và kỵ khí. (tương tự cephalosporin thế hệ 3 hoặc
aminoglycosid - AG). Thuốc kháng với hầu hết β lactamase của vi khuẩn. Phổ tác
dụng rất giống với AG nhưng ít gây độc thận và tai hơn.
Không tác dụng theo đường uống. Dung nạp
tốt, có thể dùng cho bệnh nhân dị ứng với penicilin hoặc cephalosporin (trừ
ceftazidim).Tiêm bắp 1- 4 g/ ngày.Trường hợp nặng, tiêm tĩnh mạch 2g, cách 6- 8
giờ/ lần.
2.2.
Thuốc ức chế tổng hợp vách vi khuẩn khác:
Glycopeptid:
Vancomycin, daptomycin, ramoplanin, teicoplanin
-
Vancomycin:
Kháng sinh có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis.
Cơ chế tác dụng: ức chế transglycosylase
nên ngăn cản kéo dài và tạo lưới peptidoglycan. Vi khuẩn không tạo được vách
nên bị ly giải. Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn.
Tác dụng:
+ chỉ diệt khuẩn Gr(+): phần lớn các tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết β lactamase và kháng methicilin.
+ Hiệp đồng với gentamicin và streptomycin trên Enterococcus.
Đã có đề kháng thuốc, vi khuẩn còn nhạy cảm nếu MIC ≤ 4µg/ml.
+ chỉ diệt khuẩn Gr(+): phần lớn các tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết β lactamase và kháng methicilin.
+ Hiệp đồng với gentamicin và streptomycin trên Enterococcus.
Đã có đề kháng thuốc, vi khuẩn còn nhạy cảm nếu MIC ≤ 4µg/ml.
Động học: được hấp thu rất ít qua đường tiêu
hóa nên chỉ được dùng điều trị viêm ruột kết giả mạc cùng với tetracyclin,
clindamycin.
Tiêm truyền tĩnh mạch chậm, gắn với protein huyết tương khoảng 55%, thấm vào dịch não tuỷ 7- 30% nếu có viêm màng não, trên 90% thải qua lọc cầu thận (khi có viêm thận phải giảm liều). Thời gian bán thải khoảng 6h.
Tiêm truyền tĩnh mạch chậm, gắn với protein huyết tương khoảng 55%, thấm vào dịch não tuỷ 7- 30% nếu có viêm màng não, trên 90% thải qua lọc cầu thận (khi có viêm thận phải giảm liều). Thời gian bán thải khoảng 6h.
Chỉ định chính: viêm màng trong tim do tụ
cầu kháng methicilin, cho bệnh nhân có dị ứng penicilin. Liều lượng 1g x 2 lần/
ngày hoặc 30mg/kg mỗi 12 giờ.
Nồng độ đáy (Cmin) mục tiêu: 10 mcg/ml,
trong các nhiễm khuẩn nghiêm trọng nồng độ đáy mục tiêu là 10-15 mcg/ml.
Tác dụng không mong muốn: chỉ khoảng 10% và
nhẹ. Thường gặp là kích ứng viêm tĩnh mạch tại chỗ tiêm truyền, rét run, sốt,
độc với dây VIII.Tốc độ truyền nên giữ từ 5- 15 mcg/ mL (dưới 60 mcg/ mL) thì
tránh được tác dụng phụ. Tiêm truyền nhanh gây trạng thái giống sốc: chóng mặt,
giảm huyết áp, ban đỏ, ngứa…do vancomycin tác động lên dưỡng bào làm giải phóng
histamin.
Chế phẩm dạng tiêm truyền: Vancomycin
(Vancocin, Vancoled): lọ bột đông khô để pha dịch tiêm truyền 500 mg và 1,0g.
Chế phẩm dạng uống: dùng trị viêm ruột giả
mạc do Clostridium difficile khi không đáp ứng với metronidazol. Viên nang:
125, 250 mg.
- Daptomycin:
chất tương tự vancomycin, dùng để chống các vi khuẩn Gr(+) kháng vancomycin.
Tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ.
chất tương tự vancomycin, dùng để chống các vi khuẩn Gr(+) kháng vancomycin.
Tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ.
Chỉ định:
+ trị nhiễm trùng da và cấu trúc da do MSSA, MRSA, và các Gr(+) khác đã kháng vancomycin.
+ Ngoài ra: nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc.
+ trị nhiễm trùng da và cấu trúc da do MSSA, MRSA, và các Gr(+) khác đã kháng vancomycin.
+ Ngoài ra: nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc.
Tác dụng không mong muốn: rối loạn dạ dày
ruột, phản ứng tại chỗ tiêm, tăng transaminase và CK.
Liều dùng 6mg/kg IV mỗi 24 giờ.
Liều dùng 6mg/kg IV mỗi 24 giờ.
-
Ramoplanin:
phổ tác dụng tương tự vancomycin nhưng mạnh hơn, đang được thử nghiệm để điều trị nhiễm khuẩn da.
phổ tác dụng tương tự vancomycin nhưng mạnh hơn, đang được thử nghiệm để điều trị nhiễm khuẩn da.
-
Teicoplanin:
cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn, độc tính giống vancomycin.
Những vi khuẩn có MIC ≤ 8µg/ml được coi là nhạy cảm.
Là kháng sinh thay thế vancomycin trong các nhiễm khuẩn nặng như viêm màng trong tim, viêm xương tủy, viêm màng bụng.
Dạng uống của teicoplanin để thay thế vancomycin và metronidazol trong viêm ruột kết.
cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn, độc tính giống vancomycin.
Những vi khuẩn có MIC ≤ 8µg/ml được coi là nhạy cảm.
Là kháng sinh thay thế vancomycin trong các nhiễm khuẩn nặng như viêm màng trong tim, viêm xương tủy, viêm màng bụng.
Dạng uống của teicoplanin để thay thế vancomycin và metronidazol trong viêm ruột kết.
2.3.
Kháng sinh nhóm polypeptid: bacitracin
Là hỗn hợp polypetid vòng phân lập từ
Bacilus subtilis.Phổ kháng khuẩn rộng nhưng chủ yếu trên vi khuẩn Grdương kể cả
tụ cầu kháng β lactam.
Thuốc nhiều độc tính trên thận khi dùng
đường toàn thân nên chỉ dùng tại chỗ: ngậm, bôi ngoài da, nhỏ mắt, bơm vào
khớp, uống không hấp thu để trị tiêu chảy do Clostridium.
2.4.
Fosfomycin:
Kháng sinh diệt khuẩn đường uống, tác dụng
trên tổng hợp thành/vách của vi khuẩn.Chủ yếu dùng trong nhiễm trùng đường tiết
niệu không biến chứng. Không dùng trị nhiễm khuẩn hệ thống. Liều dùng 3 gam pha
trong nước lạnh uống 1 lần duy nhất.
2.5.
Cycloserin:
- Thuốc có nhiều độc tính trên thần kinh
nặng: nhức đầu, run, cơn tâm thần cấp, co giật. Dùng điều trị nhiễm trùng nước
tiểu (khi không có các thuốc khác), hoặc điều trị lao tái phát kháng thuốc.
III.
Kháng sinh tác động màng vi khuẩn: polymycin
Polymycin
B và polymycin E
- Phổ kháng khuẩn: hẹp, chủ yếu trị vi
khuẩn Gr(-) như Pseudomonas, Acinetobacter, E. coli…. Hầu hết các vi khuẩn Gr
(+) kháng tự nhiên.
- Lịch sử dùng thuốc: Thuốc này nhiều đôc
tính nghiêm trọng, nên năm 1959 được đưa vào sử dụng nhiễm vi khuẩn Grâm nhưng
ngay sau đó được thay thế bằng nhóm aminoglycosid. Dạng khí dung hạn chế ADR
trên thận nhưng sau khi chuyển hóa gây độc nhu mô phổi có thể gây tử vong (nhất
là những dạng pha thành dung dịch sẵn). Vì vậy, thuốc dùng ở dạng khí dung phải
dùng ngay sau khi pha chế.
Gần đây được dùng đường toàn thân (tiêm
tĩnh mạch) để điều trị nhiễm khuẩn đa kháng thuốc đặc biệt do Pseudomonas và
Acinetobacter gây bệnh tại phổi.
+ Tác dụng không mong muốn chủ yêú trên
thận gây viêm thận và hoại tử ống thận (8-58%), độc thần kinh, quá mẫn. Thường
xảy ra sau 4-5 ngày dùng thuốc.
Colistin
(polymyxin E) là một kháng sinh polymyxin được chiết tách từ một số
chủng Bacillus polymyxa colistinus. Colistin có phổ tác dụng chống lại hầu hết
các trực khuẩn Grâm. Colistin là kháng sinh tìm ra từ thập niên 50 nhưng ngay
sau đó bị lãng quên do độc tính trên thận: chủ yếu là hoại tử ống thận, viêm
ống thận kẽ. Thuốc tác động lên các vi khuẩn Grâm đa kháng như Pseudomonas
aeruginosa , Klebsiella pneumoniae, Enterobacteriaceae và Acinetobacter. Có hai
dạng: colistin sulfat và natri colistimethat (colistin natri methanesulfonat,
colistin sulfomethate natri). Trong đó colistin sulfate là cation; natri
colistimethat là anion . Colistin sulfat rất ổn định trong khi natri
colistimethate là dễ dàng bị thủy phân.
- Natri colistimethat dùng tiêm tĩnh mạch
để điều trị nhiễm khuẩn Pseudomonas aeruginosa trong bệnh xơ nang. Gần đây để
điều trị các nhiễm khuẩn nghiêm trọng do Acinetobacter đa kháng thuốc. Natri
colistimethat còn được tiêm trong vỏ để điều trị viêm màng não do Acinetobacter
baumanii và Pseudomonas aeruginosa. Đặc biệt thuốc còn tác dụng với các chủng
Acinetobacter baumannii đã kháng với carbapenem.
- Colistin sulfat có thể được sử dụng tiêm
tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn Grâm toàn thân. Thuốc dùng điều trị tại chỗ
dưới dạng thuốc uống, kem bôi, bột, thuốc đặt.
Natri colistimethat dạng khí dung (Promixin;
Colomycin) được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn phổi, đặc biệt là ở bệnh xơ
nang. Người lớn liều 1-2.000.000 đơn vị tương đương 80-160 mg natri
colistimethat khí dung hai lần mỗi ngày.
IV. Kháng
sinh tác động lên quá trình tổng hợp acid folic
4.1.
Sulfamid kìm khuẩn
Năm 1935 Domagk đã phát hiện ra tính kháng
khuẩn của một phẩm nhuộm là sulfamidochrysoidin (Prontosil), từ đó mở ra kỳ
nguyên của các thuốc chống nhiễm khuẩn trước khi có penicilin.
Nguồn gốc
và tính chất
Sulfamid đều là các chất tổng hợp, dẫn xuất
của sulfanilamid do thay thế nhóm - NH2 hoặc nhóm - SO2NH2. Là bột trắng, rất
ít tan trong nước, dễ tan hơn trong huyết thanh và mật.
Cơ chế
tác dụng và phổ kháng khuẩn
PABA (para amino benzoic acid) là nguồn
nguyên liệu cần thiết cho vi khuẩn tổng hợp acid folic để phát triển. Do có cấu
trúc hóa học gần giống với PABA nên sulfamid đã tranh chấp với PABA ngăn cản
quá trình tổng hợp acid folic của vi khuẩn.
Ngoài ra, sulfamid còn ức chế dihydrofolat
synthetase, một enzym tham gia tổng hợp acid folic.Vì vậy sulfamid là chất kìm
khuẩn. Tế bào động vật có vú và vi khuẩn nào có thể sử dụng trực tiếp acid
folic từ môi trường thì đều không chịu ảnh hưởng của sulfamid.
Về mặt lý thuyết, phổ kháng khuẩn của
sulfamid rất rộng, gồm hầu hết các cầu khuẩn, trực khuẩn Gr(+) và (-).Nhưng
hiện nay, tỷ lệ kháng thuốc và kháng chéo giữa các sulfamid đang rất cao nên đã
hạn chế việc sử dụng sulfamid rất nhiều.Vi khuẩn kháng thuốc bằng cách tăng
tổng hợp PABA hoặc giảm tính thấm với sulfamid.
Dược động
học
- Các sulfamid được hấp thu nhanh qua dạ
dày và ruột (trừ loại sulfaguanidin), 70- 80% liều uống vào được máu, gắn với
protein huyết tương 40- 80%, nồng độ tối đa đạt được sau 2- 4h.
- Từ máu, sulfamid khuếch tán rất dễ dàng
vào các mô, vào dịch não tuỷ (bằng 1/2 hoặc tương đương với nồng độ trong máu),
qua rau thai, gây độc.
- Các quá trình chuyển hóa chủ yếu ở gan
của sulfamid gồm:
. Acetyl hóa, từ 10- 50% tuỳ loại. Các sản
phẩm acetyl hóa rất ít tan, dễ gây tai biến khi thải trừ qua thận. Các sulfamid
mới có tỷ lệ acetyl hóa thấp (6-16%) và sản phẩm acetyl hóa lại dễ tan.
. Liên hợp với acid glucuronic
(sulfadimethoxin), rất dễ tan
. Oxy hóa
Thải trừ: chủ yếu qua thận (lọc qua cầu
thận và bài xuất qua ống thận). Dẫn xuất acetyl hóa (25- 60% trong nước tiểu)
không tan, tạo tinh thể có thể gây đái máu hoặc vô niệu. Vì vậy, cần uống nhiều
nước (1g/ 0,5 lít).
Độc tính
- Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
- Thận: do sulfamid ít tan và các dẫn xuất
acetyl hóa kết tủa trong ống thận gây cơn đau bụng thận, đái máu, vô niệu (điều
trị, dự phòng bằng uống nhiều nước và base hóa nước tiểu). Viêm ống kẽ thận do
dị ứng.
- Ngoài da: các biểu hiện dị ứng từ nhẹ đến
rất nặng như hội chứng Stevens- Johnson, hội chứng Lyell. Thường gặp với loại
sulfamid chậm.
- Máu: thiếu máu tan máu (do thiếu G6PD),
giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, suy tủy.
- Gan: tranh chấp với bilirubin để gắn vào
protein huyết tương, dễ gây vàng da, độc. Không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ
em mới đẻ.
Không dùng cho người suy gan, suy thận,
thiếu G6PD, địa tạng dị ứng.
Chế phẩm
cách dùng
Do có nhiều độc tính và đã có kháng sinh
thay thế, sulfamid ngày càng ít dùng một mình. Thường phối hợp sulffamethoxazol
với trimethoprim. Hiện còn được chỉ định trong các trường hợp sau:
- Dùng bôi tại chỗ: Bạc sulfadiazin
(Silvaden): 10mg/ g kem bôi da, dạng xịt cho các vết bỏng.
- Dạng nhỏ mắt: do tan trong nước và tác dụng ở pH trung tính: sulfacetamid
- Dạng nhỏ mắt: do tan trong nước và tác dụng ở pH trung tính: sulfacetamid
4.2. Phối
hợp sulfamid và trimethoprim
Cơ chế
tác dụng và phổ kháng khuẩn
Sulfamid và trimethoprim tác dụng lên 2 quá
trình trong quá trình tổng hợp acid folic. Hai thuốc ức chế tranh chấp với 2
enzym của vi khuẩn ở 2 khâu của quá trình tổng hợp nên có tác dụng hiệp đồng
mạnh hơn 20- 100 lần so với dùng sulfamid một mình.
Trimethoprim là một chất hóa học tổng hợp có
tác dụng ức chế dihydrofolat reductase của vi khuẩn 50.000- 100.000 lần mạnh
hơn trên người, và ức chế trên enzym của ký sinh trùng sốt rét 2000 lần mạnh
hơn người.
Phổ kháng khuẩn rộng và chủng kháng lại ít
hơn so với sulfamid. Co-trimoxazol có tác dụng diệt khuẩn trên một số chủng.
Không tác dụng trên Pseudomonas, S.perfringens và các xoắn khuẩn.
Dược động
học
Tỷ lệ lý tưởng cho hiệp đồng tác dụng của
nồng độ thuốc trong máu của sulfamethoxazol (SMZ): trimethoprim (TMP) là 20: 1.
Vì TMP hấp thu nhanh hơn SMZ (pic huyết thanh là 2 và 4h) và t/2 ≈ 10h, cho nên
nếu tỷ lệ SMZ: TMP trong viên thuốc là 5: 1 (400 mg sulfamethoxazol + 80 mg
trimethoprim), sau khi uống, nồng độ trong máu sẽ đạt được tỷ lệ 20: 1. Cả 2
thuốc được hấp thu qua đường uống, phân phối tốt vào các mô (dịch não tuỷ, mật,
tuyến tiền liệt). Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với nồng độ còn hoạt tính.
Độc tính
và chống chỉ định
Thuốc phối hợp này có tất cả các độc tính
của sulfamid. Ngoài ra, trên những người thiếu folat, TMP có thể gây thiếu máu
nguyên hồng cầu khổng lồ, tỷ lệ bị ban cũng cao hơn. Không dùng cho phụ nữ có
thai và trẻ em sơ sinh.
Chế phẩm
và cách dùng
Thuốc kết hợp được chỉ định chính trong
nhiễm khuẩn tiết niệu, tai- mũi- họng, đường hô hấp, đường tiêu hóa (thương
hàn, tả), bệnh hoa liễu (Clamydia)
- Phối hợp: trimethoprim + sulfamethoxazol:
. Viên bactrim, co-trimoxazol, gồm
trimethoprim (40, 80 hoặc 160 mg) và sulfamethoxazol (200, 400 hoặc 800 mg).
. Dịch tiêm truyền: TMP 80 mg + SMZ 400 mg
trong ống 5 mL. Hoà trong 125 mL dextrose 5% truyền tĩnh mạch trong 60- 90
phút.
V. Kháng
sinh tác động lên sự nhân lên của ADN:
5.1. Nhóm
Quinolon
Nguồn gốc
và tính chất lý hóa
Là kháng sinh hoàn toàn tổng hợp. Loại kinh
điển có acid nalidixic (1963) là tiêu biểu. Loại mới, do gắn thêm fluor vào vị
trí 6, gọi là 6- fluoroquinolon (pefloxacin 1985) có phổ kháng khuẩn rộng hơn,
uống được. Tất cả đều là các acid yếu, cần tránh ánh sáng.
Cơ chế
tác dụng và phổ kháng khuẩn
Các quinolon đều ức chế ADN gyrase, là
enzym mở vòng xoắn ADN, giúp cho sự sao chép và phiên mã, vì vậy ngăn cản sự
tổng hợp ADN của vi khuẩn. Ngoài ra còn tác dụng cả trên ARNm nên ức chế tổng
hợp protein vi khuẩn. Các quinolon đều là kháng sinh diệt khuẩn.
Acid nalidixic (còn gọi là quinolon thế hệ
1) chỉ ức chế ADN gyrase nên chỉ có tác dụng diệt khuẩn Gr(-) đường tiết niệu
và đường tiêu hóa. Không tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa).
Các fluoroquinolon có tác dụng lên 2 enzym
đích là ADN gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn (Drlica, 1997) nên phổ kháng
khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn cũng mạnh hơn từ 10- 30 lần.
Các fluoroquinolon thế hệ đầu, còn gọi là quinolon thế hệ 2 (pefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin... 1987- 1997) có khác nhau tương đối về tác động trên gyrase và topoisomerase IV: trên vi khuẩn Gr(-), hiệu lực kháng AND gyrase mạnh hơn; còn trên vi khuẩn Gr(+), lại có hiệu lực kháng topoisomerrase IV mạnh hơn.
Các fluoroquinolon thế hệ mới còn gọi là quinolon thế hệ 3 (levofloxacin, trovafloxacin, gemifloxacin, moxifloxacin có tác động cân bằng trên cả 2 enzym vì vậy phổ kháng mở rộng trên Gr(+), nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp và vi khuẩn khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2 enzym đích.
Các fluoroquinolon thế hệ đầu, còn gọi là quinolon thế hệ 2 (pefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin... 1987- 1997) có khác nhau tương đối về tác động trên gyrase và topoisomerase IV: trên vi khuẩn Gr(-), hiệu lực kháng AND gyrase mạnh hơn; còn trên vi khuẩn Gr(+), lại có hiệu lực kháng topoisomerrase IV mạnh hơn.
Các fluoroquinolon thế hệ mới còn gọi là quinolon thế hệ 3 (levofloxacin, trovafloxacin, gemifloxacin, moxifloxacin có tác động cân bằng trên cả 2 enzym vì vậy phổ kháng mở rộng trên Gr(+), nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp và vi khuẩn khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2 enzym đích.
Phổ kháng khuẩn của fluoroquinolon gồm:
E.coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Neisseria, P.aeruginosa,
Enterococci, phế cầu, tụ cầu (kể cả loại kháng methicilin). Các vi khuẩn trong
tế bào cũng bị ức chế với nồng độ fluoroquinolon huyết tương như Clammydia,
Mycoplasma, Brucella, Mycobacterium...
Dược động
học
Acid nalidixic dễ hấp thu qua tiêu hóa và
thải trừ nhanh qua thận, vì vậy được dùng làm kháng sinh đường tiết niệu, nhưng
phần lớn bị chuyển hoá ở gan, chỉ 1/4 qua thận dưới dạng còn hoạt tính.
Các fluorquinolon có sinh khả dụng cao, tới
90% (pefloxacin), hoặc trên 95%, ít gắn vào protein huyết tương (10% với
ofloxacin, 30% với pefloxacin). Rất dễ thấm vào mô và vào trong tế bào, kể cả
dịch não tuỷ. Bị chuyển hoá ở gan chỉ một phần. Pefloxacin bị chuyển hóa thành
norfloxacin vẫn còn hoạt tính và chính nó bị thải trừ qua thận 70%.Thời gian
bán thải từ 4h (ciprofloxacin) đến 12h (pefloxacin). Nồng độ thuốc trong tuyến
tiền liệt, thận, đại thực bào, bạch cầu hạt cao hơn trong huyết tương.
Chỉ định Chủ yếu
điều trị các nhiễm khuẩn Gram âm toàn thân
- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu và viêm tuyến
tiền liệt, acid nalidixic, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, tác dụng
giống nhau, tương tự như trimethoprim- sulfamethoxazol.
- Bệnh lây theo đường tình dục:
. Bệnh lậu: uống liều duy nhất ofloxacin hoặc ciprofloxacin
. Nhuyễn hạ cam: 3 ngày ciprofloxacin
. Các viêm nhiễm vùng chậu hông: ofloxacin phối hợp với kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí (clindamycin, metronidazol)
. Bệnh lậu: uống liều duy nhất ofloxacin hoặc ciprofloxacin
. Nhuyễn hạ cam: 3 ngày ciprofloxacin
. Các viêm nhiễm vùng chậu hông: ofloxacin phối hợp với kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí (clindamycin, metronidazol)
- Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: do E. coli,
S.typhi, viêm phúc mạc trên bệnh nhân phải làm thẩm phân nhiều lần.
- Viêm đường hô hấp trên và dưới, viêm phổi
mắc phải tại cộng đồng, viêm xoang: các fluoroquinolon mới như levofloxacin,
trovafloxacin, moxifloxacin.
- Nhiễm khuẩn xương- khớp và mô mềm: thường
do trực khuẩn Gr(-) và tụ cầu vàng, liều lượng phải cao hơn cho nhiễm khuẩn
tiết niệu (500- 750 mg x 2 lần/ ngày) và thường phải kéo dài (7- 14 ngày, có
khi phải tới 4- 6 tuần)
Độc tính
Khoảng 10%, từ nhẹ đến nặng: buồn nôn, nôn,
tiêu chảy, dị ứng ngoài da, tăng áp lực nội sọ (chóng mặt, nhức đầu, lú lẫn, co
giật, ảo giác). Trên trẻ nhỏ, có acid chuyển hóa, đau và sưng khớp, đau cơ.
Bể, vỡ gân chịu lực (hiếm gặp)
Thực nghiệm trên súc vật còn non thấy mô
sụn bị huỷ hoại cho nên không dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi, phụ nữ có mang và
đang nuôi con bú. Không dùng cho người thiếu G6PD.
Chế phẩm
và cách dùng
trong thực hành điều trị, các quinolon được
chia thành 3 thế hệ:
thế hệ 1: Loại quinolon kinh điển, acid
nalidixic (Negram) và những chất tương tự.
→ nhiễm khuẩn tiết niệu do trực khuẩn Gr(-), trừ Pseudomonas aeruginosa. Uống 2g/ ngày, chia 2 lần. Đường tiêm IV chỉ được dùng trong bệnh viện khi thật cần thiết.
→ nhiễm khuẩn tiết niệu do trực khuẩn Gr(-), trừ Pseudomonas aeruginosa. Uống 2g/ ngày, chia 2 lần. Đường tiêm IV chỉ được dùng trong bệnh viện khi thật cần thiết.
thế hệ 2, 3: Loại fluorquinolon (có gắn
thêm fluor), nhờ có fluor nên thuốc dễ ngấm vào mô, phổ kháng khuẩn mở rộng ra
Gr(+), yếm khí (ngược với cephalosporin)
→ dùng cho các nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng đa kháng kháng sinh như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, màng tim, nhiễm khuẩn xương cần điều trị kéo dài.
→ dùng cho các nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng đa kháng kháng sinh như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, màng tim, nhiễm khuẩn xương cần điều trị kéo dài.
Vd:
thế hệ 2:
Pefloxacin (Peflacin) : uống 800 mg/ 24h chia 2 lần
Norfloxacin (Noroxin): uống 800 mg/ 24h chia 2 lần
Ofloxacin (Oflocet) : uống 400- 800 mg/ 24h chia 2 lần
Ciprofloxacin (Ciflox): uống 0,5- 1,5g/ 24 h chia 2 lần
thế hệ 2:
Pefloxacin (Peflacin) : uống 800 mg/ 24h chia 2 lần
Norfloxacin (Noroxin): uống 800 mg/ 24h chia 2 lần
Ofloxacin (Oflocet) : uống 400- 800 mg/ 24h chia 2 lần
Ciprofloxacin (Ciflox): uống 0,5- 1,5g/ 24 h chia 2 lần
thế hệ 3:
Levofloxacin (Levaquin): uống 500 mg
moxifloxacin
gemifloxacin
Levofloxacin (Levaquin): uống 500 mg
moxifloxacin
gemifloxacin
Hiện nay fluoroquinolon là thuốc kháng sinh
được dùng rộng rãi vì:
- Phổ rộng
- Hấp thu qua tiêu hóa tốt, đạt nồng độ huyết tương gần với truyền tĩnh mạch.
- Phân phối rộng, cả các mô ngoài mạch
- t/2 dài, kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ nên không cần dùng nhiều lần
- Dễ dùng nên có thể điều trị ngoại trú
- Rẻ hơn so với điều trị bằng kháng sinh tiêm truyền khác.
- Tương đối ít tác dụng không mong muốn
- Phổ rộng
- Hấp thu qua tiêu hóa tốt, đạt nồng độ huyết tương gần với truyền tĩnh mạch.
- Phân phối rộng, cả các mô ngoài mạch
- t/2 dài, kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ nên không cần dùng nhiều lần
- Dễ dùng nên có thể điều trị ngoại trú
- Rẻ hơn so với điều trị bằng kháng sinh tiêm truyền khác.
- Tương đối ít tác dụng không mong muốn
Vì vậy đã sinh ra lạm dụng thuốc. Nên tránh
dùng cho các nhiễm khuẩn thông thường. Nên dành FQ thế hệ 3 cho các nhiễm khuẩn
nặng, khó trị như: Pseudomonas aeruginosa, tụ cầu vàng kháng methicilin, E.
coli và khuẩn Gr(-) kháng trimethoprim- sulfamethoxazol.
5.2. Nhóm
5- nitro- imidazol
Nguồn gốc
và tính chất
Là dẫn xuất tổng hợp, ít tan trong nước,
không ion hóa ở pH sinh lý, khuếch tán nhanh qua màng sinh học. Lúc đầu (1960)
dùng chống đơn bào (Trichomonas, amip), sau đó (1970) thấy có tác dụng kháng
khuẩn kỵ khí.
Cơ chế
tác dụng và phổ kháng khuẩn
Nitro- imidazol có độc tính chọn lọc trên
các vi khuẩn kỵ khí và cả các tế bào trong tình trạng thiếu oxy. Trong các vi
khuẩn này, nhóm nitro của thuốc bị khử bởi các protein vận chuyển electron đặc
biệt của vi khuẩn, tạo ra các sản phẩm độc, diệt được vi khuẩn, làm thay đổi
cấu trúc của ADN.
Phổ kháng khuẩn: mọi cầu khuẩn kỵ khí, trực
khuẩn kỵ khí Gr(-), trực khuẩn kỵ khí Gr(+) tạo được bào tử. Loại trực khuẩn kỵ
khí Gr(+) không tạo được bào tử thường kháng được thuốc (Propionibacterium).
Dược động
học
Hấp thu nhanh qua tiêu hóa, ít gắn vào
protein huyết tương, thấm được vào mọi mô, kể cả màng não, t/2 từ 9h
(metronidazol) đến 14h (ornidazol). Thải trừ qua nước tiểu phần lớn dưới dạng
còn hoạt tính, làm nước tiểu có thể bị xẫm màu.
Độc tính
Buồn nôn, miệng có vị kim loại, sần da, rối
loạn thần kinh, giảm bạch cầu, hạ huyết áp.
Chế phẩm,
cách dùng:
Thường được dùng trong viêm màng trong tim,
apxe não, dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật vùng bụng- hố chậu, nhiễm khuẩn
răng miệng: phối hợp với spiramycin; nhiễm HP trong viêm loét dạ dày tá tràng:
thường phối hợp với clarithromycin...
Có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm β
lactam và aminoglycosid. Metronidazol (Flagyl), ornidazol, tinidazol (Tiberal),
secnidazol và nimodazol: uống 1,5g hoặc 30- 40 mg/ kg/ 24h. Trong đó
metronidazol có hiệu lực trên vi khuẩn kị khí mạnh nhất.
5.3.
Nitrofurantoin
Đây là tiền thuốc vì vào cơ thể bị khử 5
nitro thành anion nitro, sau đó thành gốc tự do gây độc ADN của vi khuẩn.
Vi khuẩn ít kháng thuốc, các enzym của vi
khuẩn khử nitrofurantoin nhanh hơn các tế bào động vật có vú nên thuốc ít độc tính.
Hoạt tính kháng khuẩn tăng lên khi pH nước
tiểu ≤ 5,5. Do không ổn định trong máu nên thường không dùng cho các nhiễm
khuẩn toàn thân.
Chủ yếu dùng để trị nhiễm trùng đường tiết
niệu, hoặc bôi ngoài da trong nhiễm trùng do bỏng và ghép da.
VI. Kháng
sinh tác động lên quá trình tổng hợp protein:
6.1. Nhóm
aminosid hay aminoglycosid (AG)
Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang
đường (ose) và có chức amin nên có tên aminosid. Một số là bán tổng hợp.
Đặc tính
chung của nhóm AG:
- Là cation mang điện tích dương và trọng
lượng phân tử cao nên hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa.
- Cùng một cơ chế tác dụng, là kháng sinh
diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ: chế độ dùng 1 lần/24 giờ có hiệu quả hơn, đồng
thời ít ADR hơn chế độ đa liều.
- Phổ kháng khuẩn hẹp. Dùng chủ yếu để
chống vi khuẩn hiếu khí Gr(-).
- Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII
và với thận (tăng creatinin máu, protein niệu. Thường phục hồi).
Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là
streptomycin. Ngoài ra còn: kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin,
netilmicin, neomycin và spectinomycin.
Cơ chế
tác dụng của AG:
- Sau khi nhập vào vi khuẩn, AG gắn vào
tiểu phần 30 S của ribosom, làm vi khuẩn đọc sai mã thông tin ARNm, tổng hợp
protein bị gián đoạn.
- Các AG là các cation mang điện tích dương
nên gắn vào điện tích âm ở màng vi khuẩn làm rối loạn màng này. Điều này giải
thích tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của các AG.
- AG có tác dụng sau kháng sinh (PAE: post
antibiotic effect) AG có tác dụng tiếp tục ức chế sự phát triển vi khuẩn ngay
cả khi không còn kháng sinh trong môi trường. PAE là cơ sở để dùng AG 1 lần
trong ngày có tác dụng tốt hơn và ít tác dụng không mong muốn hơn chế độ dùng
nhiều lần trong ngày dù t/2 của các AG đều ngắn.
- AG thấm được vào tế bào vi khuẩn nhờ 2
điều kiện:
Hệ thống vận chuyển phụ thuộc oxygen nên AG
chỉ tác động trên vi khuẩn hiếu khí, không tác dụng trên vi khuẩn kỵ khí.
Gradient điện hóa trong và ngoài màng cung
cấp năng lượng để vận chuyển kháng sinh qua màng, pH tối ưu là 7,8 (cho nên cần
alcali (kiềm) hóa nước tiểu nếu điều trị nk tiết niệu). Khi pH thấp sẽ làm giảm
gradient nên AG ít đi qua màng. Vết thương bẩn (pH thấp), thiếu oxygen trong
apxe sẽ làm giảm tác dụng của AG. Sử dụng thêm kháng sinh β lactam cải thiện
được sự giảm pH nên 2 kháng sinh này hiệp lực tác dụng.
Chỉ định
chung của AG:
- Phổ hẹp chủ yếu điều trị các nhiễm khuẩn Gram
âm hiếu khí.
- Khoảng cách an toàn điều trị hẹp, độc
tính cao, đặc biệt khi dùng kéo dài nên chỉ nên dùng AG trong thời gian ngắn và
cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu.
- Thường phối hợp AG với các kháng sinh tác
động trên thành/vách tế bào như β lactam, vancomycin để các tăng hiệu lực tác
dụng trên Enterococci, Streptococci, Pseudomonas
Liều dùng
của AG:
- Chế độ đa liều: 1-2 mg/kg mỗi 8 giờ cần
xác định nồng độ đỉnh và đáy. Nồng độ đáy được xác định trước khi bắt đầu dùng
lần mới. Nồng độ đỉnh được xác định 60 phút sau khi dùng đường IM, 30 phút sau
tiêm truyền tĩnh mạch.
- Chế độ 1 liều: đã được chứng minh có hiệu
quả ít nhất là tương đương và ít độc hơn chế độ đa liều. Riêng trường hợp viêm
màng trong tim do Enterococcus, nếu dùng 1 lần/ngày không có đầy đủ tác dụng
hiệp đồng với nhóm β lactam nên đây là trường hợp duy nhất bắt buộc dùng chế độ
đa liều.
Độc tính
ủa AG:
- Độc với thận là độc tính chính của các
AG. Độc tính này phụ thuộc thời gian dùng thuốc và chế độ liều vì liên quan tới
nồng độ đáy. Chế độ đa liều độc hơn chế chế 1 liều. Độc tính trên thận có thể
phục hồi hoặc tổn thương vĩnh viễn. Tránh dùng AG với các thuốc độc thận như
amphotericin B, NSAIDs, polymycin.... Các thuốc verapamil và calci làm giảm độc
thận nhưng cũng làm giảm hoạt tính kháng khuẩn.
- Dây VIII rất dễ bị tổn thương, nhất là
khi điều trị kéo dài và có suy thận. Độc tính ở đoạn tiền đình thường nhẹ và
ngừng thuốc sẽ khỏi, còn độc ở đoạn ốc tai có thể gây điếc vĩnh viễn kể cả
ngừng thuốc. Khi dùng AG trên 14 ngày nên làm xét nghiệm theo dõi. Streptomycin
là AG độc trên dây VIII nhiều hơn trên thận. Độc tính trên ốc tai và tiền đình
tăng lên khi dùng chung AG với các thuốc như vancomycin, furosemid, acid
ethacrynic. Calci làm giảm độc tính trên tai. Dihydrostreptomycin có tỉ lệ độc
ốc tai cao hơn nên ko còn được dùng nữa.
- AG ức chế thần kinh cơ do AG thay thế
calci ở tấm vận động. Độc tính này có ý nghĩa ở những người nhược cơ, sau dùng
thuốc giãn cơ trong phẫu thuật, người hạ calci huyết. AG Có tác dụng mềm cơ
kiểu cura nên có thể gây ngừng hô hấp do liệt cơ hô hấp vì dùng AG sau phẫu
thuật có gây mê. Xử trí bằng tiêm truyền tĩnh mạch calci.
- Phản ứng quá mẫn ít gặp. Có thể thấy viêm
da do tiếp xúc ở điều dưỡng (người tiêm thuốc).
-
Streptomycin
Nguồn gốc
và đặc tính
Lấy từ nấm Streptomyces griseus (1944).
Thường dùng dưới dạng muối dễ tan, vững bền ở nhiệt độ dưới 25oC và pH = 3- 7.
Phổ kháng
khuẩn:
- Khuẩn Gr(+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu
(có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm β lactam)
- Khuẩn Gr(-): Salmonella, Shigella,
Haemophilus, Brucella.
- Xoắn khuẩn giang mai
- Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn
lao (BK)
Vi khuẩn kháng streptomycin: khuẩn kỵ khí,
trực khuẩn mủ xanh và một số nấm.
Dược động
học
- Hấp thu: uống, bị thải trừ hoàn toàn theo
phân. Tiêm bắp, hấp thu chậm hơn penicilin, nhưng giữ được lâu hơn nên chỉ cần
tiêm mỗi ngày 1 lần. Gắn vào protein huyết tương 30- 40%.
- Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị
ion hóa ở pH huyết tương, streptomycin khó thấm ra ngoài mạch. Gắn nhiều hơn
vào thận, cơ, phổi, gan. Nồng độ trong máu thai nhi bằng 1/2 nồng độ huyết
tương. Ít thấm vào trong tế bào (không diệt được BK trong đại thực bào như
isoniazid). Không qua được hàng rào máu não.
- Thải trừ: khoảng 85- 90% liều tiêm bị
thải trừ qua lọc cầu thận trong 24h. Không dùng cho người nhược cơ và phụ nữ có
thai.
Cách dùng:
Do độc tính nên chỉ giới hạn giành cho các
nhiễm khuẩn sau:
- Lao: phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh
khác, ưu tiên dành để trị lao.
- Một số nhiễm khuẩn khác: nên hạn chế dùng
như nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch phối hợp với tetracyclin, nhiễm khuẩn
huyết nặng do liên cầu: phối hợp với penicilin G.
Lọ streptomycin sulfat 1g. Liều thông
thường tiêm bắp 1g/ ngày. Trong điều trị lao, tổng liều không quá 80- 100g.
- Kanamycin:
Tác dụng, dược động học và độc tính tương
tự như streptomycin. Thường dùng phối hợp trong điều trị lao kháng thuốc (thuốc
hàng 2). Liều 2- 4g IV/ngày
-
Gentamicin:
Phổ kháng khuẩn rộng hơn trong nhóm AG. Là
thuốc được chọn lựa cho nhiễm khuẩn bệnh viện do Enterococcus và Pseudomonas
earuginosa. Dùng phối hợp với penicilin trong sốt giảm bạch cầu và nhiễm trực
khuẩn Gr(-) như viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai ngoài ác tính.
Các chỉ định này có thể thay thế giữa gentamicin, tobramycin, amikacin và
netilmicin.
Gentamicin sulfat đóng trong ống 160, 80,
40 và 10 mg. Liều hàng ngày là 3- 5 mg/ kg, tiêm bắp chế độ 1 liều hoặc đa
liều. ko dùng gentamycin và β lactam trong cùng bơm kim tiêm.
-
Amikacin:
Là thuốc có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong
nhóm và kháng được các enzym làm mất hoạt aminoglycosid nên có vai trò đặc biệt
trong nhiễm khuẩn bệnh viện Gr(-) đã kháng với gentamycin và tobramycin.
Liều lượng một ngày 15 mg/ kg tiêm bắp hoặc
tĩnh mạch 1 liều hoặc đa liều. Ống 500 mg, 250mg.
-
Netilmicin:
là AG mới nhất, ít độc tính trên tai và thận nhất. Phổ kháng khuẩn tương tự
amikacin. Dùng trong nhiễm khuẩn đã kháng gentamicin, tobramycin. Lọ 100 mg, IM
hoặc IV.
-
Neomycin:
Không dùng toàn thân, thường dùng dưới dạng
thuốc tại chỗ như nhỏ mắt, đặt âm đạo, bôi ngoài da để điều trị nhiễm khuẩn da-
niêm mạc trong bỏng, vết thương, vết loét và các bệnh ngoài da bội nhiễm. Dùng
neomycin đơn độc hoặc phối hợp với polymyxin, bacitracin, kháng sinh khác hoặc
corticoid.
-
Spectinomycin: hoạt tính kém, độc tính cao nhất. Sử dụng hạn chế.
Thường chỉ định trong lậu khi dị ứng với nhóm β lactam.
6.2.
Cloramphenicol và dẫn xuất
Nguồn gốc
và tính chất lý hóa
Phân lập từ nấm Streptomyces venezualae
(1947) và ngay sau đó đã tổng hợp được Là bột trắng, rất đắng, ít tan trong
nước, vững bền ở nhiệt độ thường và pH từ 2- 9, vì thế có thể uống được.
Cơ chế
tác dụng và phổ kháng khuẩn
Cloramphenicol có tác dụng kìm khuẩn, gắn
vào tiểu phần 50s của ribosom nên ngăn cản ARNm gắn vào ribosom, đồng thời ức
chế transferase nên acid amin được mã hóa không gắn được vào polypeptid.
Cloramphenicol cũng ức chế tổng hợp protein
của ty thể ở tế bào động vật có vú (vì ribosom của ty thể cũng là loại 70s như
vi khuẩn), hồng cầu động vật có vú đặc biệt nhạy cảm với cloramphenicol.
Phổ kháng khuẩn rất rộng: phần lớn các vi
khuẩn Gr(+) và Gr(-), xoắn khuẩn, tác dụng đặc hiệu trên thương hàn và phó
thương hàn.
Dược động
học
- Hấp thu: sau khi uống, nồng độ tối đa
trong máu đạt được sau 2 giờ, t/ 2 từ 1,5- 3 giờ, khoảng 60% gắn vào protein
huyết tương.
- Phân phối: thấm dễ dàng vào các mô, nhất
là các hạch mạc treo, nồng độ đạt được cao hơn trong máu (rất tốt cho điều trị
thương hàn). Thấm tốt vào dịch não tuỷ nhất là khi màng não bị viêm, có thể
bằng nồng độ trong máu. Qua được rau thai.
- Chuyển hóa: phần lớn bị mất hoạt tính do
quá trình glycuro- hợp ở gan hoặc quá trình khử.
- Thải trừ: chủ yếu qua thận, 90% dưới dạng
chuyển hóa.
Độc tính:
Đây là
kháng sinh có nhiều độc tính nghiêm trọng nên không dùng trong các nhiễm khuẩn
thông thường và phòng nhiễm khuẩn. Hai độc tính rất nguy hiểm:
- Suy tủy:
. Loại phụ thuộc vào liều: khi liều cao quá
25 mcg/ mL có thể thấy sau 5- 7 ngày xuất hiện thiếu máu nặng, giảm mạnh hồng
cầu lưới, bạch cầu, hồng cầu non. Liều uống 0,5g sẽ có pic huyết thanh 6- 10 mcg/
mL
. Loại không phụ thuộc liều, thường do đặc
ứng: giảm huyết cầu toàn thể do suy tuỷ thực sự, tỷ lệ tử vong từ 50- 80% và
tần xuất mắc từ 1: 150.000 đến 1: 6.000
- Hội chứng xám (grey baby syndrome) gặp ở
nhũ nhi sau khi dùng liều cao theo đường tiêm: nôn, đau bụng, tím tái, mất
nước, người mềm nhũn, trụy tim mạch và chết. Đó là do gan chưa trưởng thành,
thuốc không được khử độc bằng quá trình glycuro- hợp và thận không thải trừ kịp
cloramphenicol.
- Ngoài ra, ở bệnh nhân thương hàn nặng,
dùng ngay liều cao cloramphenicol, vi khuẩn chết giải phóng quá nhiều nội độc
tố có thể gây trụy tim mạch và tử vong. Vì vậy, duy nhất trong trường hợp
thương hàn nặng phải dùng từ liều thấp.
Tương tác
thuốc
Cloramphenicol ức chế các enzym chuyển hóa
thuốc ở gan nên kéo dài t/2 và làm tăng nồng độ huyết tương của nhiều thuốc
dùng cùng như: phenytoin, tolbutamid, warfarin...
Chế phẩm
và cách dùng:
Vì có độc tính nặng nên phải cân nhắc trước
khi dùng cloramphenicol.Chỉ dùng cloramphenicol khi không có thuốc tác dụng
tương đương, kém độc hơn thay thế.
- Thương hàn và nhiễm Salmonella toàn thân
trước đây là chỉ định tốt của cloramphenicol. Nay không dùng nữa và được thay
bằng cephalosporin thế hệ 3 (ceftriaxon) hoặc fluoroquinolon.
- Viêm màng não do trực khuẩn Gr(-) (H.
influenzae) là chỉ định tốt vì cloramphenicol dễ thấm qua màng não. Hiện nay
cũng có thể thay bằng cephalosporin thế hệ 3.
- Bệnh do xoắn khuẩn Rickettsia:
Tetracyclin là chỉ định tốt nhất. Nhưng khi tetracyclin có chống chỉ định thì
thay bằng cloramphenicol.
Liều lượng: uống từ 25- 50 mg/ kg/ 24h.
Chia làm 4- 6 lần
- Thiophenicol (thiamphenicol): chế phẩm
tổng hợp, nhóm NO2 trong cloramphenicol được thay bằng CH3 - SO2 -. Độc tính ít
hơn, dễ dung nạp, nhưng tác dụng cũng kém hơn, vì vậy liều dùng gấp 2 lần
cloramphenicol và ít dùng.
6.3. Nhóm
tetracyclin.
Nguồn gốc
và tính chất lý hóa
Đều là kháng sinh có 4 vòng 6 cạnh, lấy từ
Streptomyces aureofaciens (clotetracyclin, 1947), hoặc bán tổng hợp. Là bột
vàng, ít tan trong nước, tan trong base hoặc acid.
Cơ chế
tác dụng và phổ kháng khuẩn
Các tetracyclin đều là kháng sinh kìm
khuẩn, có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong các kháng sinh hiện có. Các
tetracyclin đều có phổ tương tự, trừ minocyclin: một số chủng đã kháng với
tetracyclin khác có thể vẫn còn nhạy cảm với minocyclin.
Tác dụng kìm khuẩn là do gắn trên tiểu phần
30s của ribosom vi khuẩn, ngăn cản RNAt chuyển acid amin vào vị trí A trên phức
hợp ARNm- riboxom để tạo chuỗi polypeptid. Tác dụng trên:
. Cầu khuẩn Gr(+) và Gr(-): nhưng kém
penicilin
. Trực khuẩn Gr(+) ái khí và yếm khí
. Trực khuẩn Gr(-), nhưng Proteus và trực
khuẩn mủ xanh rất ít nhạy cảm
. Xoắn khuẩn (kém penicilin), Rickettsia,
amip, Trichomonas...
. Helicobacter pilori, P. acnes
Chỉ định
Do phổ kháng khuẩn rộng, tetracyclin được
dùng bừa bãi, dễ gây kháng thuốc. Vì vậy chỉ nên dùng cho các bệnh gây ra do vi
khuẩn trong tế bào vì tetracyclin rất dễ thấm vào đại thực bào.
- Nhiễm Rickettsia
- Nhiễm Mycoplasma, Pneumoniae
- Nhiễm Clamydia: bệnh Nicolas- Favre, viêm
phổi, phế quản, viêm xoang, Psittacosis, bệnh mắt hột.
- Bệnh lây truyền qua đường tình dục
- Nhiễm trực khuẩn: Brucella, Tularemia,
bệnh tả, lỵ, E.coli.
- Trứng cá: do tác dụng trên vi khuẩn
Propionibacteria khu trú trong nang tuyến bã và chuyển hóa lipid thành acid béo
tự do gây kích ứng viêm. Dùng liều thấp 250 x 2lần/ ngày.
- Helicobacter pilori khi có kháng thuốc.
Dược động
học
- Các tetracyclin khác nhau về tính chất
dược động học, các dẫn xuất mới có đặc điểm hấp thu tốt hơn, thải trừ chậm hơn
và do đó có thể giảm được liều dùng hoặc uống ít lần hơn.
- Hấp thu qua tiêu hóa 60- 70%. Dễ tạo phức
với sắt, calci, magnesi và casein trong thức ăn và giảm hấp thu. Nồng độ tối đa
trong máu đạt được sau 2- 4 giờ.
- Phân phối: gắn vào protein huyết tương từ
30% (oxytetracyclin) đến 50% (tetracyclin) hoặc trên 90% (doxycyclin). Thấm
được vào dịch não tuỷ, rau thai, sữa nhưng ít. Đặc biệt là thấm được vào trong
tế bào nên có tác dụng tốt trong điều trị các bệnh do Brucella. Gắn mạnh vào hệ
lưới nội mô của gan, lách, xương, răng. Nồng độ ở ruột cao gấp 5- 10 lần nồng
độ trong máu.
- Thải trừ: qua gan (có chu kỳ gan - ruột)
và thận, phần lớn dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian bán thải là từ 8h
(tetracyclin) đến 20h (doxycyclin)
Bảng 1.
Các tetracyclin thường dùng
Tên
thuốc
|
Hấp thu
theo đường uốn (%)
|
Độ
thanh thải của thận (mL/ phút)
|
t/2
|
Phân
loại tác dụng
|
Clortetracyclin
|
30
|
35
|
6-8h
|
Tác
dụng ngắn
|
Oxytetracyclin
Tetracyclin
|
60- 70
-
|
90
65
|
-
-
|
-
|
Demeclocyclin
Methacyclin
|
-
-
|
35
31
|
12h
-
|
Tác dụng Trung bình
|
Doxycyclin
Minocyclin
|
90- 100
-
|
16
10
|
16- 18h
-
|
Tác
dụng dài
|
Tigecyclin
|
|
|
|
|
Độc tính
- Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu
chảy, do thuốc kích ứng niêm mạc, nhưng thường là do loạn khuẩn
- Vàng răng trẻ em: tetracyclin lắng đọng
vào răng trong thời kỳ đầu của sự vôi hóa (trong tử cung nếu người mẹ dùng
thuốc sau 5 tháng có thai, cho con bú hoặc trẻ em dưới 8 tuổi).
- Độc với gan thận: khi dùng liều cao, nhất
là trên người có suy gan, thận, phụ nữ có thai có thể gặp vàng da gây thoái hóa
mỡ, urê máu cao dẫn đến tử vong.
- Các rối loạn ít gặp hơn: dị ứng, xuất
huyết giảm tiểu cầu, tăng áp lực nội sọ ở trẻ đang bú, nhức đầu, phù gai mắt...
Vì vậy, phải thận trọng theo dõi khi sử
dụng và tránh dùng: cho phụ nữ có mang và trẻ em dưới 8 tuổi.
Chế phẩm,
cách dùng
Dù sao, tetracyclin vẫn là kháng sinh có
phổ rộng, ít gây dị ứng, ít độc, đặc biệt là thấm được vào trong tế bào nên
được dành cho điều trị bệnh do Brucella, nhiễm khuẩn đường mật, mũi- họng,
phổi.
Một số dẫn xuất chính:
- Tetracyclin: uống 1- 2 g/ ngày, chia 3- 4
lần. Viên 250- 500 mg; dịch treo 125 mg/ 5mL
- Clotetracyclin (Aureomycin): uống, IV 1-
2 g.
- Oxytetracyclin (Terramycin): uống 1- 2 g;
IM hoặc IV 200 mg- 1g.
- Minocyclin (Mynocin): uống 100 mg x 2
lần; IM hoặc IV 100 mg. Viên 50- 100 mg; dịch treo 50 mg/ 5 mL
- Doxycyclin (Vibramycin): uống liều duy
nhất 100- 200 mg. Viên 50- 100 mg; dịch treo 25- 50 mg/ mL
*
Tigecyclin:
cấu trúc tương tự tetracyclin, cơ chế tác dụng giống tetracyclin, tác dụng được
trên các vi khuẩn đã kháng tetracyclin. Thuốc được FDA phê duyệt vào 2005. Dùng
cho những chủng kháng thuốc như Staphylococcus aureus và Acinetobacter
baumannii . Thuốc không có hoạt tính chống Pseudomonas spp hoặc Proteus spp.
Tigecyclin dùng cho nhiễm trùng da và nhiễm
trùng da có biến chứng, nhiễm trùng vùng bụng có biến chứng. Nên dùng kháng
sinh này cho các nhiễm khuẩn có biến chứng do Acinetobacter, Enterobacter, K
pneumoniae kháng đa thuốc. Không dùng cho nhiễm khuẩn huyết vì không đạt nồng
độ cao trong huyết tương.
Lọ 50 mg tiêm truyền tĩnh mạch.
6.4. Nhóm
macrolid và lincosamid
Hai nhóm này tuy công thức khác nhau nhưng
có nhiều điểm chung về cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn và đặc điểm sử dụng lâm
sàng.
Nguồn gốc
và tính chất
Nhóm macrolid phần lớn đều lấy từ
Streptomyces, công thức rất cồng kềnh, đại diện là erythromycin (1952), ngoài
ra còn clarithromycin và azithromycin.
Các lincosamid cũng lấy từ Streptomyces,
công thức đơn giản hơn nhiều, đại diện là lincomycin (1962) và clindamycin.
Hai nhóm này có đặc tính:
- Tác dụng trên các chủng đã kháng
penicilin và tetracyclin, đặc biệt là Staphylococus.
- Giữa chúng có kháng chéo do cơ chế tương
tự
- Thải trừ chủ yếu qua đường mật
- Ít độc và dung nạp tốt
Cơ chế
tác dụng và phổ kháng khuẩn
Gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn,
cản trở tạo chuỗi đa peptid (ngăn cản chuyển vị của ARNt) của vi khuẩn.
Phổ tác dụng tương tự penicilin G: cầu
khuẩn và Rickettsia. Hoàn toàn không tác dụng trên trực khuẩn đường ruột và
Pseudomonas.
Tác dụng kìm khuẩn mạnh, có tác dụng diệt
khuẩn trên một số chủng nhưng yếu.
Dược động
học
Bị dịch vị phá huỷ một phần, nếu dùng dạng
bào chế thích hợp, có thể uống được tốt. Nồng độ tối đa đạt được trong máu sau
1- 4h và giữ không quá 6 giờ nên phải uống 4 lần mỗi ngày. Gắn vào protein
huyết tương khoảng 70% (lincomycin) đến 90% (erythromycin), t/2 từ 1h 30 đến
3h.
Thấm mạnh vào các mô, đặc biệt là phổi,
gan, lách, xương, tuyến nhiếp hộ, dịch tiết hô hấp. Nồng độ trong đại thực bào
và bạch cầu đa nhân gấp 10- 25 lần trong huyết tương do có vận chuyển tích cực.
Rất ít thấm qua màng não.
Thải trừ chủ yếu qua mật dưới dạng còn hoạt
tính (nồng độ trong mật gấp 5 lần trong huyết tương).
Chỉ định
Là thuốc được chọn lựa chỉ định cho nhiễm
Corynebacteria (bạch hầu), nhiễm nấm (Corynebacterium minutissimum); nhiễm
Clamydia đường hô hấp, sinh dục, mắt, viêm phổi mắc phải ở cộng đồng; thay thế
penicilin cho bệnh nhân bị dị ứng với penicilin khi nhiễm tụ cầu, liên cầu hoặc
phế cầu; dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng cho những bệnh
nhân có bệnh van tim.
Độc tính
Nói chung ít độc và dung nạp tốt chỉ gặp
các rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn, tiêu chảy) và dị ứng ngoài da.
Tuy nhiên, lincomycin và clindamycin có thể
gây viêm ruột kết mạc giả, đôi khi nặng, dẫn đến tử vong; có thể gây viêm da ứ
mật, vàng da.
Chế phẩm,
cách dùng
Nhóm
macrolid
- Erythromycin (Erythromycin, Erythrocin):
uống 1- 2g/ ngày, chia làm 4 lần
- Spiramycin (Rovamycin): uống 1- 3g/ ngày,
truyền chậm IV1,5 triệu UIx3 lần/ ngày
- Azithromycin: thấm rất nhiều vào mô (trừ
dịch não tuỷ), đạt nồng độ cao hơn huyết tương tới 10- 100 lần, sau đó được
giải phóng ra từ từ nên t/2 khoảng 3 ngày. Vì thế cho phép dùng liều 1 lần/
ngày và thời gian điều trị ngắn. Ví dụ với viêm phổi cộng đồng, ngày đầu cho
500 mg uống 1 lần; 4 ngày sau uống 250 mg/ lần/ ngày hoặc mỗi ngày 500 mg, dùng
3 ngày. Viên nang 250 mg.
Tất cả các thuốc nhóm macrolid cần uống xa
bữa ăn để giảm tương tác với thức ăn và đạt sinh khả dụng cao.
-
Telithromycin: là ketolid có cấu trúc gần giống macrolid. Phổ tác
dụng tương tự macrolid nhưng trên cả những chủng đã kháng với các macrolid.
Thuốc gây độc gan, rối loạn thị giác và tăng nhược cơ. Telithromycin là thuốc
đầu tiên thuộc nhóm kháng sinh ketolide được sử dụng lâm sàng. Thuốc được chỉ
định để điềutrị viêm xoang cấp do vi khuẩn và đợt kịch phát cấp tính của viêm
phế quản mạn tính do vi khuẩn, viêm phổi mắc phải cộng đồng từ nhẹ tới mức độ
vừa phải. Sau đó năm 2007 FDA cắt bỏ 2 chỉ định, nay chỉ còn dùng trong viêm
phổi mắc phải cộng đồng .
- Các
chất tương tự erythromycin: Flurithromycin, midecamycin, rokitamycin,
triacetyloleandomycin, virginiamycin
Nhóm
lincosamid
- Lincomycin (Lincocin): uống 2g/ ngày,
chia làm 4 lần.Viên nang 500 mg. IM hoặc IV 0,6- 1,8g/ ngày
- Clindamycin (Dalacin): uống 0,6- 1,2g/
ngày, chia làm 4 lần (0,15- 0,3g/ lần) Kháng sinh 2 nhóm này thường dùng cho
nhiễm cầu khuẩn Gr(+), nhất là trong tai mũi họng, viêm phổi, nhiễm khuẩn đường
hô hấp.
Nhóm lincosamid do thấm mạnh được vào xương
nên còn được chỉ định tốt cho các viêm xương tủy.
6.5.
Kháng sinh oxazolidion (linezolid):
Linezolid là một dẫn xuất của nhóm
oxazolidinon, linezolid là kháng sinh kìm khuẩn, có cơ chế ức chế quá trình
tổng hợp protein của vi khuẩn. Thuốc có phổ tác dụng trên hầu hết các vi khuẩn Grdương
gây bệnh, trong đó có liên cầu khuẩn, Enterococci kháng vancomycin (VRE), và tụ
cầu kháng methicilin methicillin- resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Các
chỉ định của linezolid là nhiễm trùng da và mô mềm và viêm phổi (đặc biệt là
viêm phổi ở bệnh viện ). Sinh khả dụng đường uống 100% nên liều tiêm và uống
bằng nhau. Là thuốc duy nhất điều trị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương dùng
đường uống.
Liều thường dùng cho hầu hết các chỉ định
600 mg PO hoặc IV mỗi 12 giờ.
6.6.
Streptogramin: quinupristin và dalfopristin:
Quinupristin/dalfopristin (Synercid) là một
sự kết hợp của hai loại kháng sinh dùng để điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng
methicilin và liên cầu kháng vancomycin .
Quinupristin và dalfopristin đều là kháng
sinh nhóm streptogramin, có nguồn gốc từ pristinamycin. Hai chất này được kết
hợp trong một tỷ lệ đến 70% dalfopristin và 30% quinupristin theo trọng lượng.
Thuốc chỉ định cho các nhiễm khuẩn nghiêm
trọng đe dọa tính mạng do các vi khuẩn Grdương kháng đa thuốc.
Nhiễm khuẩn huyết do Enterococcus kháng
vancomycin, nhiễm khuẩn hô hấp do cầu khuẩn Grdương, nhiễm khuẩn da và cấu trúc
dưới da có biến chứng: 7,5 mg/kg, IV mỗi 8-12 giờ, ít nhất 7 ngày.
Tác dụng phụ lưu ý là làm kéo dài đoạn QT
trên điện tâm đồ, tiêu chảy và viêm ruột, đau và sưng tại chỗ tiêm.
VII. Một
số vấn đề về sử dụng kháng sinh
7.1.
Nguyên tắc dùng kháng sinh
1. Chẩn
đoán nguyên nhân:
Cần biết chắn chắn có nhiễm khuẩn hay
không, nhiễm virus không dùng.
2. Lựa
chọn kháng sinh:
Dựa vào các yếu tố sau đây:
-Phổ kháng khuẩn (nên làm kháng sinh đồ và
xác định MIC)
-Dựa vào tính chất dược lực học
-Yếu tố người bệnh
-Nơi nhiễm khuẩn
3. Cách
sử dụng:
-Dùng sớm
-Dùng đủ liều, không dùng liều tăng dần,
không ngắt quãng, ko giảm liều để tránh kháng thuốc.
-Thời gian dùng: phụ thuộc vào tình trạng
nặng nhẹ, tác nhân gây bệnh, nơi nhiễm trùng, hệ miễn dịch của bệnh nhân nên
khó ghi định thời gian cụ thể.
Vd: viêm amidan: 1 tuần; viêm phổi, phế
quản: 2 tuần; nhiễm khuẩn huyết: 4-6 tuần; viêm màng trong tim: 4-6 tuần…
4. Sự
phối hợp kháng sinh:
* Lợi
ích:
-Ngăn chặn sự kháng thuốc khi dùng kéo dài
-Có các loại nhiễm khuẩn do vi khuẩn phối
hợp
-Tăng hiệu lực kháng sinh vd: chữa nk như
Enterococi dùng vancomycin hoặc β lactam chỉ ức chế chứ không tiêu diệt được vi
khuẩn, nên phối hợp thêm với gentamicin.
- Các phối hợp kháng sinh có lợi:
Nhóm β lactam với aminoglycosid
Phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazol
Phối hợp β lactam với các chất kháng β
lactamase
Phối hợp polymycin với bactrim hoặc với
rifampin để chống lại Serratia, amphotericin B và flucytosin để chống lại
Candida và Cryptococus
*Một số
phối hợp kháng sinh gây bất lợi:
-Không phối hợp 2 kháng sinh cùng cơ chế.
-Không nên phối hợp kháng sinh kìm khuẩn và
diệt khuẩn vd nhóm β lactam và nhóm teracyclin.
- Một số phối hợp làm tăng độc tính: vd
dùng β lactam (ampicilin) phối hợp với cloramphenicol điều trị viêm màng não
làm tăng tỷ lệ tử vong khi dùng riêng rẽ 1 kháng sinh.
7.2.
Những nguyên nhân thất bại trong việc dùng kháng sinh
- Chọn kháng sinh không đúng phổ tác dụng
- Kháng sinh không đạt được tới ngưỡng tác
dụng tại ổ nhiễm khuẩn, do liều lượng không hợp lý, do dược động học không
thích hợp, do tương tác thuốc làm giảm tác dụng của kháng sinh
- Do vi khuẩn đã kháng thuốc. Cần thay
kháng sinh khác hoặc phối hợp kháng sinh.
7.3. Vi
khuẩn kháng kháng sinh
- Kháng tự nhiên: vi khuẩn đã có tính kháng
từ trước khi tiếp xúc với kháng sinh, như sản xuất β lactamase, cấu trúc của
thành vi khuẩn không thấm với kháng sinh.
- Kháng mắc phải: vi khuẩn đang nhạy cảm
với kháng sinh, sau một thời gian tiếp xúc, trở thành không nhạy cảm nữa, do:
* Đột biến hoặc kháng qua nhiễm sắc thể.
Mọi vi khuẩn đều có "protein
đích" để gắn với kháng sinh cụ thể tại ribosom, DNA gyrase, RNA
polymerase... Do đột biến, các "protein đích" đã thay đổi, không gắn
kháng sinh nữa.
*Kháng qua plasmid: có nhiều dạng. Thường
là sản xuất các enzym làm bất hoạt kháng sinh, hoặc giảm ái lực của kháng sinh
với "protein đích", hoặc thay đổi đường chuyển hóa.
Vi khuẩn kháng kháng sinh có thể phát triển
sự kháng chéo với kháng sinh trong cùng họ. Qua plasmid có thể kháng nhiều loại
kháng sinh một lúc. Người lần đầu nếu nhiễm vi khuẩn đã kháng kháng sinh, mặc
dầu chưa dùng kháng sinh bao giờ đã có kháng kháng sinh.
Loại kháng mắc phải thường là do dùng kháng
sinh không đúng liều hoặc lạm dụng thuốc, đang gây một trở ngại rất lớn cho
việc điều trị.
7.4. Phối
hợp kháng sinh
Chỉ định
phối hợp kháng sinh
1. Nhiễm 2 hoặc nhiều vi khuẩn một lúc
2. Nhiễm khuẩn nặng mà nguyên nhân chưa rõ
3. Sử dụng tác dụng hiệp đồng làm tăng hoạt
tính kháng sinh trong một số nhiễm khuẩn đặc biệt:
. Viêm nội tâm mạc: penicilin +
streptomycin
. Trimethoprim + sulfamethoxazol
. Kháng sinh β lactam + chất ức chế lactamase
. Trimethoprim + sulfamethoxazol
. Kháng sinh β lactam + chất ức chế lactamase
4. Phòng ngừa xuất hiện vi khuẩn kháng
kháng sinh.
Chỉ phối hợp kháng sinh cho một số ít các
trường hợp nhiễm khuẩn trong bệnh viện như cầu khuẩn ruột, một số trực khuẩn Gr(-)
(trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn một loại Serratia, Enterobacter, Citrobacter…).
Nhược
điểm của phối hợp kháng sinh:
Khi thầy thuốc không hiểu rõ và phối hợp
không đúng sẽ:
. Dễ gây kháng do sự chọn lựa của vi khuẩn
. Tăng độc tính của kháng sinh
. Hiệp đồng đối kháng
. Giá thành điều trị cao
. Tăng độc tính của kháng sinh
. Hiệp đồng đối kháng
. Giá thành điều trị cao
Nói chung, nên hạn chế phối hợp vì đã có
kháng sinh phổ rộng
Một số
nhiễm khuẩn thường gặp và cách chọn kháng sinh.
Bảng Lựa chọn kháng sinh trong điều trị
nhiễm khuẩn
Vi
khuẩn
|
Bệnh
|
Thuốc chọn
thứ 1
|
Thứ 2
|
Thứ 3
|
Cầu
khuẩn Gr(+)
Tụ cầu vàng |
- Abces
- Nhiễm khuẩn huyết - Viêm nội tâm mạc - Viêm phổi - Viêm xương- tuỷ |
- Oxacillin
- Nafcillin |
- Cephalosporin I
- Vancomycin |
- Clindamycin
- Erythromycin - Co- trimoxazol - Ciprofloxacin + rifampin |
Liên
cầu sinh mủ
(nhóm A) |
- Viêm họng
- Viêm tai giữa, xoang - Viêm phổi - Nhiễm khuẩn huyết |
- Penicilin
- Amoxicilin |
- Cephalosporin I
- Vancomycin |
- Erythromycin
- Clindamycin |
Streptococcus viridans
|
- Viêm nội tâm mạc
- Nhiễm khuẩn huyết |
- Penicilin G
- Gentamicin |
Ceftriaxon (III)
|
Vancomycin
|
Phế
cầu
|
- Viêm phổi
- Viêm khớp - Viêm xoang - Viêm tai |
- Penicilin
- Amoxicilin |
- Cephalosporin I
- Co-trimoxazol |
- Cloramphenicol
- Macrolid - Clindamycin |
Cầu khuẩn Gr(-)
- Moraxella - catarrhalis |
- Viêm tai
- Viêm xoang - Viêm phổi |
- Amox+clavulanat
- Ampi+sulbactam - TMP + SMZ |
- Cephalosporin II-III
|
- Ciprofloxacin
- Tetracyclin - Erythromycin |
Neisseria
meningitis
|
|
- Pen.
- G-Rifampin |
-
Ceft.Cefot.minocyclin
|
- Ciprofloxacin
|
Trực khuẩn Gr(+)
Corynebacterium diphteriae |
- Viêm họng
- Viêm phổi - Viêm thanh phế quản |
- Erythromycin
|
-
Clindamycin
|
- Cephalosporrin I
- Rifampin |
Corynebacterium
species,
ái khí
|
- Viêm nội tâm mạc
- Nhiễm khuẩn huyết |
-
PenicilinG+aminoglycosid
- Vancomycin |
-
Rifampicin+penicilin G
- Ampicilin+sulbactam |
|
Trực khuẩn Gr(-)
Escheria coli |
Nhiễm khuẩn tiết niệu
|
- TMP-
SMZ
- Ciprofloxacin - Ampi+AG |
-
Pen+ức chế penicilinase
- Aminoglycosid |
- Aztreonam
- Nitrofurantoin - Doxycyclin |
Proteus
|
Nhiễm khuẩn tiết niệu
|
Ampi/
Amox
|
-
Cephalosporin
- Aminoglycosid |
- Ciprofloxacin
- hoặc Ofloxacin |
Pseudomonas
aeruginosa
|
- Nhiễm khuẩn tiết niệu
- Viêm phổi - Nhiễm khuẩn huyết |
- Pen.
phổ rộng
- Ceftazidim - Ciprofloxacin - Aminoglycosid |
-
Aminoglycosid
- Aztreonam - Ceftazidim+Aminoglycosid - Ciprofloxacin |
- Imipenem
- Imipenem+aminosid - Aztreonam+Aminoglycosid |
Salmonella
|
- Thương hàn
- Phó thương hàn - Nhiễm khuẩn huyết |
- Ciprofloxacin
- Ceftriaxon - TMP + SMZ |
Ampicilin
|
Cloramphenicol
|
Shigella
|
Viêm ruột cấp
|
ciprofloxacin
|
TMP
+ SMZ
|
Amoxiclin
|
Hemophilus
influenzae
|
- Viêm tai giữa
- viêm xoang - viêm phổi |
- TMP +
SMZ
- Amoxicilin + clavulinat |
-
Cefuroxim
- amox/ampi |
- Ciprofloxacin
- Azithromycin |
Vibrio
cholerae
|
Tả
|
- Doxycyclin
- ciprofloxacin |
TMP
+ SMZ
|
Cloramphenicol
|