thuốc tác dụng trên quá trình đông máu và tiêu fibrin (thi)

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN

1. Trình bày được nguồn gốc, cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của vitamin K

VitaminK (K: Koagulation - đông máu)

Nguồn gốc:
- thức ăn: động vật + thực vật
- vi khuẩn Gram (-) đường ruột tiết ra

Các đối tượng dễ thiếu vitamin K:
- trẻ đẻ non (hệ vi khuẩn đường ruột chưa hoàn thiện)
- bệnh đường ruột mạn tính (tiêu chảy do loạn khuẩn ruột gây ra bởi việc dùng kháng sinh, rượu bia…)
- bệnh gan mật mạn tính (vitamin K tan trong dầu nên cần muối mật để hấp thu)

* Dấu hiệu của sự thiếu hụt:  bầm máu dưới da, chảy máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong sọ.

* cơ chế tác dụng: tại gan, vitamin K dạng khử là coenzym để chuyển các yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành dạng hoạt hóa, sau phản ứng vitamin K trở thành dạng oxh và được cơ thể chuyển trở lại thành dạng khử.

* Chỉ định:
- phòng và điều trị chảy máu ở trẻ đẻ non (dùng ngay khi sinh)
- dự phòng trước phẫu thuật ở bệnh nhân bị bệnh đường ruột mạn tính hoặc bệnh gan mật mạn tính, lưu ý phải dùng trước 2-3 ngày.
- thiếu vitamin K do nhiều nguyên nhân khác nhau
- ngộ độc dẫn xuất coumarin

2. Trình bày được nguồn gốc, cơ chế tác dụng, động học và áp dụng điều trị của  dẫn xuất coumarin và heparin.

* warfarin và các chất chống đông loại coumarin:

- nguồn gốc: là những chất tổng hợp dẫn xuất của 4- hydroxycoumarin, phân tử lượng nhỏ, tan trong lipid

- dược động học:
   + Skd đường uống (PO) cao
   + có thể PO, IM, IV, trực tràng…
   + kết hợp hầu như hoàn toàn với protein huyết tương (99%) → V_d thấp
   + thuốc qua rau thai, qua sữa dễ dàng → ccđ cho PNCT & CCB
   + bị chuyển hóa ở gan bởi CYP450, thải trừ qua mật rồi theo phân ra ngoài
   + t1/2 = 20-60h, thời gian tác động 2-5 ngày.

- cơ chế:
Các yếu tố đông máu II, VII, IX và X chỉ được hoạt hóa ở gan nhờ enzym carboxylase mà coenzym là vitamin K dạng khử.  Sau quá trình này vitamin K dạng khử trở thành dạng oxh, dẫn xuất coumarin ức chế chuyển vitamin K dạng oxh thành dạng khử.

- áp dụng điều trị:
+ chỉ định: phòng và điều trị huyết khối khi cần tác dụng chống đông lâu dài: viêm tĩnh mạch, tắc mạch phổi, nhồi máu cơ tim
+ ccđ:
      o PNCT & CCB
      o cao huyết áp, viêm tụy cấp
      o loét dạ dày tá tràng tiến triển
      o tai biến mạch máu não và tạn chảy máu
(!) quá liều (có triệu chứng chảy máu) → dùng vitamin K ngay (tác dụng chậm sau 2-3 ngày) + bổ sung huyết tương hoặc máu toàn phần (chứa các yếu tố đông máu)

* heparin

- nguồn gốc:
   + heparin có nhiều nhất ở gan, ngoài ra có ở phổi, thận, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột.
   + thường được chiết xuất từ phổi bò hoặc niêm mạc ruột lợn, hoặc bán tổng hợp.
   + là polysacharid sulfat có tính acid cao và mang điện tích âm (gốc sulfat)
   + phân tử lượng 5k-30k kDa → heparin ko phân cắt (unfractionated heparin = UFH)
   +  cắt nhỏ UFH được các heparin có phân tử lượng thấp 2-9 kDa (Low molecular weight heparin = LMWH), có nhiều ưu điểm hơn.

- dược động học:
   + heparin ko hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường tiêm:
      o IV cho tác dụng chống đông nhanh
      o SC cần 2 giờ để khởi phát tác dụng, skd của UFH là 20% trong khi của LMWH là 90%
      o tránh IM vì gây khối tụ máu, tốc độ hấp thu ko tiên đoán được, chảy máu tại chỗ, kích ứng.
   + ko gắn protein huyết tương, ko qua nhau thai, ko qua sữa mẹ (do cấu trúc cồng kềnh)
   + thoái hóa chủ yếu ở hệ võng nội mô và đào thải qua thận
   + t1/2 của UFH = 30-150' → tiêm truyền liên tục, của LMWH gấp 2-3 lần → tiêm ngày 2 lần.

- cơ chế:
Heparin hoạt hóa antithrombin, tăng cường tác dụng của antithrombin III là một yếu tố chống đông máu.
Antithrombin gắn với: IIhh, IXhh và Xhh thành một phức hợp bền. Phản ứng đó nhanh gấp 1000 lần nếu có herarin.
UFH → phức hợp gắn với IIhh là chủ yếu
LMWH → phức hợp gắn với Xhh là chủ yếu

(!) Nhìn chung LMWH có hoạt tính cao hơn, chuyên biệt hơn và ít độc hơn UFH (ít gây loãng xương và giảm tiểu cầu hơn UFH).

- áp dụng điều trị:

+ chỉ định:
- Phòng huyết khối tĩnh mạch.
- Điều trị huyết khối trong các trường hợp như viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch phổi, mạch vành.
Do tác dụng nhanh nên heparin được dùng khi cần tác dụng tức thì.
Heparin được dùng trong 1-2 tuần sau nhồi máu cơ tim.
- Sử dụng khi mang thai do heparin không qua nhau thai.
- Chống đông ngoài cơ thể (in vitro)

+ chống chỉ định (chung cho các thuốc chống đông máu):
      o Chảy máu (loét dạ dày, chảy máu não), mới mổ hoặc sau mổ não, tủy sống, mắt
      o có khuynh hướng chảy máu (bệnh ưa chảy máu)
      o giảm tiểu cầu
      o tăng huyết áp không kiểm soát được
      o bệnh gan thận tiến triển, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng, lao tiến triển, đe dọa sẩy thai, carcinom nội tạng.

(!) Tuy heparin không qua nhau thai nhưng chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi có chỉ định rõ ràng

(!) khi quá liều heparin → dùng protamin

* So sánh heparin và warfarin:

Tính chất	Heparin	Warfarin
Cấu trúc hóa học	Chất trùng hợp lớn, acid, mang điện âm	Phân tử nhỏ, tan trong lipid
Đường hấp thu	Tiêm: dưới da, tĩnh mạch	Uống, tiêm bắp, duwois da, tĩnh mạch, trực tràng
Nơi tác dụng	In vivo, in vitro	In vivo
Khởi đầu tác dụng	Nhanh	Chậm
Cơ chế tác dụng	Hoạt hóa antithrombin, gắn vào IIa, Xa, IXa	Làm rối loạn tổng hợp yếu tố II, VII, IX, X
Chất chống độc	Protamin	Vitamin K
Áp dụng điều trị	Cấp, ngắn ngày	Mạn tính, vài tuần đến vài tháng
Phụ nữ có thai	Được sử dụng	Không được sử dụng
Theo dõi điều trị	aPTT	PT (INR)

3. Phân tích được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của các thuốc chống kết dính tiểu cầu.

Khi mạch bị tổn thương bộc lộ collagen → tiểu cầu gắn vào ngay qua receptor GP-I (glycoprotein I) → tiểu cầu được hoạt hóa, giải phóng:
- thromboxan A2 (nhiều), ADP (nhiều), serotonin (ít) → làm tăng rất mạnh quá trình kết tập tiểu cầu
- PGI2 (prostacyclin), cAMP → ức chế vừa phải quá trình kết tập tiểu cầu

→ các tiểu cầu khác dưới tác động của các chất hóa học trên bộc lộ nhiều receptor GP IIb/IIIa → các tiểu cầu gắn với nhau tạo thành nút tiểu cầu.

1. Thuốc kháng tiểu cầu do tác động lên thromboxan A2: aspirin (acid acetyl salicylic)

Cơ chế:
- Aspirin làm thay đổi cân bằng giữa TXA2 (chất thúc đẩy kết tụ tiểu cầu) và PGI2 (chất ức chế kết tụ tiểu cầu).
- Aspirin ức chế không hồi phục cyclooxygenase (COX) nên làm giảm tổng hợp cả thromboxan A2 ở tiểu cầu và PGI2 ở nội mô mạch máu.
- Tế bào nội mô mạch máu có thể tổng hợp COX còn tiểu cầu thì không thể nên sự ức chế tổng hợp TXA2 kéo dài đến khi tiểu cầu mới được thành lập (7-10 ngày).
- Aspirin liều cao ức chế COX ở mạch máu nhiều hơn ở tiểu cầu. Vì vậy aspirin liều thấp làm giảm tổng hợp TXA2 mà không ảnh hưởng tổng hợp PGI2.

*Chỉ định:
Phòng ngừa và điều trị huyết khối mạch não và mạch vành:
   + đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim
   + chống huyết khối do các phẫu thuật can thiệp mạch vành qua da như tái tạo mạch vành, đặt cầu nối (stent).

Liều khởi đầu tấn công 162-325 mg aspirin không bao viên, nên nhai viên thuốc để có tác dụng càng sớm càng tốt khi có dấu hiệu bị hội chứng mạch vành cấp
Liều duy trì 75-162 mg được uống (không nhai) trong thời gian không xác định trừ khi không dung nạp (đường tiêu hóa hoặc dị ứng) thì thay bằng clopidogrel.

Khoảng liều hàng ngày 75-325 mg aspirin là hợp lý để phòng ngừa sau nhồi máu. Liều aspirin cao hơn hoặc thuốc kháng tiểu cầu khác cũng không hiệu quả hơn aspirin với khoảng liều này.

Khoảng liều 75- 162 mg/ngày có thể cho hiệu quả tối ưu và hạn chế độc tính.

Nên dùng trong vòng 2 giờ sau nhồi máu cơ tim và đột quỵ để đạt hiệu lực cao.

2. Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế ADP: clopidogrel và ticlopidin

Cơ chế:
ADP gây kết tụ tiểu cầu rất mạnh. Ticlopidin chống kết tụ tiểu cầu do ức chế ADP tiểu cầu gắn vào receptor P2Y12 của tiểu cầu do đó ức chế hoạt hóa phức hợp GPIIb/IIIa.

Áp dụng điều trị:

Ticlodipin ngăn ngừa huyết khối ở mạch não, mạch vành, đặc biệt khi không dung nạp với aspirin.

Liều dùng 250 mg X 2/ngày.
Tác dụng phụ: Buồn nôn, khó tiểu, tiêu chảy (20%), xuất huyết nội (5%) giảm bạch cầu (1%).

Ticlopidin dường như không có lợi hơn aspirin về hiệu quả trị liệu, nhiều độc tính hơn (đặc biệt là sự giảm neutrophil).

Khởi phát tác dụng chậm (3-7 ngày) và đắt tiền hơn nên aspirin vẫn là thuốc được ưa thích hơn.

Clopidogrel ít tác dụng phụ hơn ticlopidin và ít gây giảm bạch cầu.
Do liều dùng cũng ít hơn nên được ưa thích hơn ticlopidin.

Sau 5 giờ uống liều tấn công 300 mg, 80% tiểu cầu bị ức chế, liều duy trì 75 mg/ngày sẽ ức chế tiểu cầu tối đa.

Thời gian ức chế tiểu cầu 7-10 ngày.

Clopidogrel có thể dùng cho người dung nạp hoặc không dung nạp với aspirin.

Thời gian sử dụng clopidogrel ít nhất 1 tháng và lý tường là 12 tháng cho bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên.

3. Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế receptor GP IIb/IIIa

Phức hợp receptor GP IIb/IIIa là receptor chủ yếu của fibrinogen, vibronectin, fibronectin và yếu tố Von Willebrand.
Hoạt hóa receptor này là “con đường chung” cuối cùng của kết tụ tiểu cầu.

- Abciximab
   + Là kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) tác dụng ngắn.
   + Abciximab ngăn fibrinogen gắn vào receptor glycoprotem IIb/IIIa trên tiểu cầu, kể cả receptor của vibronectin.

Abciximab được dùng trị các hội chứng mạch vành cấp không đoạn ST chênh lên làm giảm tỉ lệ tử vong, giảm NMCT, phối hợp với thuốc làm tan huyết khối, phối hợp trong tái tạo mạch và đặt stent.

- Eptifibatid và trirofiban:
Là chất tương tự fibrinogen, làm trung gian cho fibrinogen gắn vào receptor GP IIb/IIIa bằng cách chiếm giữ các receptor này nhưng không ức chế receptor vibronectin.

Áp dụng điều trị:
- Các chất ức chế receptor GPIIb/IIIa dànhcho hầu hết bệnh nhân cần thủ thuật can thiệp mạch vành qua da PCI và cho bệnh nhân có nguy cơ cao.
- Các chất ức chế receptor IIb/IIIa được phối hợp với aspirin và heparin.

Cả 3 chất trên đều dùng đường tiêm, đường uống không có hiệu lực và làm giảm tiểu cầu.

Tác dụng phụ: gây chảy máu

4. Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế phosphodiesterase: dipyridamol

Dipyridamol
- chất làm giãn mạch vành, ức chế phosphodiesterase nên làm tăng nồng độ cAMP của tiểu cầu.
- Tăng cường tác dụng của PGI2 là chất kích thích adenylyl cyclase của tiểu cầu.
Tuy nhiên dipyridamol ít tác dụng trên tiểu cầu in vivo: Dipyridamol phối hợp với warfarin để ngừa huyết khối cho bệnh nhân có van tim giả hoặc phối hợp với aspirin để ngừa đột quỵ.
Tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu.

Cliostazol:
Chất ức chế phosphodiesterase mới, gây giãn mạch và ức chế kết tụ tiểu cầu trị chứng khập khễnh cách hồi.

4. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc làm tiêu fibrin và chống tiêu fibrin.

THUỐC LÀM TIÊU FIBRIN

- Nội mô mạch máu giải phóng t-PA (tissue type plasminogen activator) và U-PA (urokinase type plasminogen activator) → hoạt hóa plasminogen thành plasmin.
- Plasmin là protease, bình thường không có trong máu, xúc tác phản ứng phân hủy fibrin nên làm tan huyết khối.

t-PA có thể hoạt hóa plasminogen trong huyết khối (làm tan huyết khối) hay hoạt hóa plasminogen trong huyết tương gây rối loạn hệ thống cầm máu được biểu lộ bằng sự xuất huyết?
   + t-PA không tồn tại lâu trong huyết tương vì t1/2 ngắn và vì sự mất hoạt tính bởi PAP-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1)
   + t-PA có ái lực cao hơn với plasminogen trong huyết khối hơn plasminogen trong huyết tương.
   + plasmin trong huyết tương bị trung hòa bởi alpha2-antiplasmin còn plasmin trong huyết khối kháng alpha2- antiplasmin.
→ vì vậy sự tiêu fibrin chỉ giới hạn với fibrin trong huyết khối.

Các thuốc làm tan huyết khối gây phân giải các huyết khối đã có sẵn trong lòng mạch → tái lập lại sự tưới máu cho mô
Tuy nhiên nhóm thuốc này độc, ngay cả t-PA 1 chất tương đối chọn lọc trên plasminogen của huyết khối cũng gây xuất huyết não và các nơi khác khá nghiêm trọng.

* Chỉ định:
- nhồi máu cơ tim cấp, nên chọn bệnh nhân có đoạn ST chênh lên và ức chế ở nhánh là tốt nhất, không nên dùng khi nhồi máu cơ tim không sóng Q.
- nghẽn mạch phổi
- huyết khối tĩnh mạch ở sâu.
(!) nên dùng sớm vì để lâu khó phân giải cục máu.

Sự lựa chọn các thuốc làm tan huyết khối dựa vào:
• Tính chọn lọc fibrin: Chọn loại tác động chọn lọc trên plasminogen gắn fibrin huyết khối để tránh chảy máu, tPA, tenecteplase có tính chọn lọc cao nhất, streptokinase ít chọn lọc nhất.
• Thời gian bán thải: càng ngắn thì dễ tái nghẽn mạch nên phải dùng kèm heparin và phải tiêm truyền lâu. tPA có thời gian bán thải ngắn nhất trong nhóm nên phải tiêm truyền trong thời gian dài còn tenecteplase có t1/2 đủ dài để tiêm bolus một liều.
• Thời gian bắt đầu sử dụng thuốc: Tiêm thuốc trong vòng < 2 giờ làm giảm tỉ lệ tử vong so với >4 giờ kể từ khi có triệu chứng.
• Khởi phát tác dụng nhanh.
• Không hoặc ít tính kháng nguyên: tránh dị ứng, streptokinase có tính kháng nguyên mạnh nhất còn t-PA, tenecteplase không có tính kháng nguyên.
• Giá tiền hợp lý.

* Độc tính:
Chảy máu là độc tính quan trọng nhất, trong đó xuất huyết não là trầm trọng nhất.

* Chống chỉ định tương đối
Chống chỉ định của thuốc làm tan huyết khối:
1. Phẫu thuật trong vòng 10 ngày: Sinh thiết cơ quan, chấn thương nặng, hồi sức tim mạch...
2. Chảy máu dạ dày, ruột nặng trong vòng 3 tháng.
3. Tiền sử tăng huyết áp
4. Chảy máu hay đang có các rối loạn xuất huyết.
5. Phẫu thuật động mạch
6. Viêm màng ngoài tim cấp.

* Streptokinase

Là protein được tổng hợp bởi Streptococci tan máu nhóm B.
Streprokinase gắn với các tiền chất hoạt hóa plaminogen để xúc tác phản ứng biến plasminogen thành plasmin.
Streptokinase là protein lạ nên kích thích sinh kháng thể làm mất hoạt tính và gây phản ứng dị ứng nặng ở những lần điều trị sau cho các bệnh nhân đã nhiễm streptococcus có sẵn kháng thể với thuốc.
(!) Urokinase và tPA là protein người nên không gây dị ứng nhưng đắt tiền hơn streptokinase.

Tác dụng phụ:
Khả năng gây dị ứng cao với các biểu hiện như sốt lạnh, ban đỏ, sốc phản vệ. Đây là các tác dụng phụ thường gặp ở các thuốc làm tiêu fibrin.
Vì vậy thuốc này chỉ được sử dụng 1 lần.
Nếu IV liều cao còn gây hạ huyết áp (2-15% bệnh nhân).
Kháng thể kháng streptokinase tồn tại đến 7,5 năm.

* Urokinase

Được chiết từ môi trường nuôi cấy tế bào thận người, có khả năng biến trực tiếp plasminogen thành plasmin.
Không chọn lọc fibrin nên hoạt hóa cả plasminogen gắn fibrin và plasminogen trong huyết tương, không gây dị ứng hoặc hạ huyết áp đáng kể.
Chỉ dùng urokinase trị huyết khối phổi.

* Alteplase: tPA (Tissue plasminogen activator)

Alteplase là chất hoạt hóa plasminogen trong mô, được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp ADN.
Đây là thuốc có tác động chọn lọc trên cục máu đông nên tránh tác dụng xuất huyết toàn thân nhưng tính chọn lọc này không tuyệt đối, tức là plasminogen của huyết tương cũng bị hoạt hóa khi dùng tPA liều cao hoặc trong thời gian dài.
Do thời gian bán thải ngắn nên phải tiêm truyền tĩnh mạch và chấm dứt xuất huyết ngoài ý muốn nhanh, vì vậy tiện dùng hơn streptokinase nhưng tái nghẽn nhanh hơn nên phải dùng kèm heparin hay các thuốc kháng tiểu cầu.
Không gây dị ứng hoặc hạ huyết áp.
Sau khi IV, alteplase hiệu quả hơn streptokinase để tái tưới máu mạch vành.
Hạn chế của streptokinase và của t-PA là không lưu thông dòng máu hoàn toàn (40-50% bệnh nhân), tái nghẽn (5-15%), có nguy cơ chảy máu não, các thuốc mới như reteplase, tenecteplase khắc phục các hạn chế trên.

* Reteplase

Là sản phẩm tPA tái tổ hợp đã bỏ một số acid amin, chỉ còn vùng peptid để gắn fibrin và cần cho hoạt tính protease. Sự thay đổi này làm tăng tiềm lực và tốc độ khởi đầu tác dụng.
Reteplase rẻ tiền hơn tPA.
Vì thiếu vị trí gắn trên fibrin nên ít chọn lọc hơn tPA.
Tác dụng tương tự tPA nhưng có ưu điểm là tái tưới máu nhanh hơn và hoàn toàn hơn và t1/2 dài hơn nên có thể IV mà không cần tiêm truyền liên tục như tPA.

* Tenecteplase

Là một loại tPA được thay đổi gene, t1/2 dài hơn, chuyên biệt trên fibrin.
Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả trị liệu của tenecteplase tương đương alteplase.
Ưu điểm của tenecteplase là giảm chảy máu ngoài não, dễ sử dụng và có thể tiêm tĩnh mạch (IV bolus 5 phút) vì t1/2 dài, liều trung bình 30- 50 mg dựa trên thể trạng.

 THUỐC CHỐNG TIÊU FIBRIN

Có trạng thái bệnh lý làm tiêu nhanh fibrin, gây chảy máu trầm trọng, ví dụ khi BN tăng plasmin máu.
Thuốc làm giảm sự tiêu fibrin sẽ có tác dụng cầm máu, một số thuốc:

1. aprotinin (Trasylol)
- tạo phức với plasmin làm mất hoạt tính plasmin
- ức chế một số protease: trypsin, chymotripsin, kalikrein
(!) nhiều độc tính → đã bị rút khỏi thị trường

2. thuốc tổng hợp

2.1. acid ω - aminocaproic
- ức chế sự hoạt hóa của plasminogen, kìm hãm ko cho plasmin tác dụng lên fibrin
- ko ức chế được các chất hoạt thóa plasminogen
→ uống/tiêm chậm tĩnh mạch để dự phòng hoặc điều trị chảy máu
2.2. acid tranexamic (Cyclokapron)
- là đồng đẳng và có tác dụng giống acid ω-aminocaproic
→ uống hoặc tiêm tĩnh mạch để :
   + phòng chảy máu sau mổ tuyến tiền liệt, nhổ răng ở người bị hemophilia
   + quá liều thuốc tiêu cục máu đông
   + phụ nữ bị đa kinh

Áp dụng điều trị của thuốc chống tiêu fibrin:
- chỉ định: tiêu fibrin nguyên phát, tiêu fibrin cấp, dự phòng chảy máu sau phẫu thuật (tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt,…)
- ccđ: độc tính của acid ω-aminocaproic và acid tranexamic rất ít, tuy nhiên cần thận trọng khi có suy thận nặng (có thể gây tích lũy thuốc), khi có tiền sử hoặc đã có biểu hiện huyết khối tắc tĩnh mạch hoặc động mạch.