thuốc điều trị sốt rét (official)

THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

1. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, áp dụng lâm sàng và tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị sốt rét nhóm 4-aminoquinoline (cloroquin, quinin), nhóm 8-aminoquinoline (primaquin).

2. Trình bày được tác dụng và áp dụng lâm sàng của artemisinin và các dẫn xuất.

Đại cương:
- 5 loại Plasmodium: P.falciparum (85% ở Việt Nam), P.vivax, P.malariae, P.ovale, P.knowlesi (mới tìm thấy).
- nguyên nhân:
   +  vector truyền bệnh: muỗi Anopheles (~60 loài)
   + truyền máu mang kstSR
   +  mẹ truyền cho con
- hay gặp vào mùa mưa ẩm → muỗi phát triển mạnh
- hiện nay đang có hiện tượng kháng thuốc.

chú ý:
- ở gan gọi là thể phân liệt tổ chức, ở hồng cầu gọi là thể phân liệt của máu.
- thể ngủ = thể ngoại hồng cầu

1. thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu:

1.1. cloroquin (Aralen, Avloclor, Malarivon, Nivaquin)

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 amino quinolein.

Tác dụng:
- diệt được thể vô tính trong hồng cầu của tất cả các loài kstSR,
- có tác dụng vừa phải với giao bào của P.vivax, P.malariae và P.ovale, ko ảnh hưởng tới giao bào của P.falciparum.
- diệt amip ở gan, ko có tác dụng diệt amip ở ruột (tiêu chảy do amip không dùng)

Cơ chế:
- để tồn tại, kstSR "nuốt" Hb của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn, tạo thành các gốc tự do và heme (ferriprotoporphyrin-FP-IX) là các sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng.
Bình thường, Heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase.
Cloroquin ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với kstSR, làm ly giải kst.

- Thuốc tập trung trong ko bào thức ăn của kstSR, làm tăng pH ở đó và ảnh hưởng đến quá trình giáng hóa Hemoglobin, làm giảm các amino acid cần thiết cho sự tồn tại của kst.

- Cloroquin còn có thể gắn vào chuỗi xoắn kép DNA, ức chế DNA và RNA polymerase, cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của kstSR.

Chú ý: ở hồng cầu nhiễm kstSR, nồng độ thuốc cao gấp 25 lần hồng cầu bình thường.

ADR:
- với liều điều trị, ít ADR: đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, RL thị giác, phát ban, ngứa (đặc biệt ở lưng). Uống thuốc ngay sau ăn có thể làm giảm mức độ tác dụng phụ.
- khi dùng liều cao kéo dài, nhiều ADR:
   + có thể gây tan máu (ở người thiếu G6PD)
   + nhầm lẫn, co giật, RL tâm thần
   + hạ huyết áp
   + giảm thính lực, nhìn mờ
   + rụng tóc, da sạm đen

→ thường dùng trong thời gian ngắn.

Áp dụng điều trị:

Chỉ định:
- phòng và điều trị bệnh sốt rét thể nhẹ và trung bình ở vùng mà kstSR còn nhạy cảm với thuốc, đặc biệt là P.falciparum
- diệt amip tổ chức (ngoài ruột)
- phối hợp điều trị trong một số bệnh hệ thống: VK dạng thấp, SLE (lupus ban đỏ hệ thống)
Chống chỉ định:
- tiền sử động kinh và bệnh tâm thần
- bệnh vẩy nến (khi dùng làm bệnh nặng hơn)
- RL chuyển hóa porphyrin
- phụ nữ có thai.
Thận trọng:
- trước khi dùng thuốc dài ngày cần kiểm tra thị giác và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.
- người có bất thường về thính giác
- RL về máu: thiếu hụt G6PD, bệnh về máu
- người có bệnh về gan, thận (thuốc chuyển hóa qua gan, thải qua thận)
- người nghiện rượu (thuốc tích lũy nhiều ở gan trong khi rượu làm giảm chức năng gan)
Liều lượng:
chương trình phòng chống SR Việt Nam dùng viên cloroquin phosphat 250mg ≈ 150mg cloroquin base.
- điều trị SR: uống cloroquin phosphat 3 ngày (tổng liều 25mg/kg)
   + ngày đầu và ngày thứ 2: 10mg cloroquin base/kg, chia 2 lần
   + ngày thứ 3: 5mg cloroquin base/kg.
- điều trị dự phòng: 5mg cloroquin base/kg/tuần cho cả người lớn và trẻ em

Tương tác thuốc:
- các thuốc kháng acid hoặc kaolin có thể làm giảm hấp thu cloroquin, vì vậy chỉ uống cloroquin sau khi dùng thuốc này 4 giờ
- cimetidin làm giảm chuyển hóa và thải trừ, tăng thể tích phân bố của cloroquin
- dùng cloroquin kết hợp với proquanil làm tăng tai biến loét miệng
- cloroquin làm giảm khả năng hấp thu ampicilin

1.2. quinin

Là alcaloid chính của cây Quinquina (canh-ki-na), đã được dùng để điều trị sốt rét từ năm 1633.

Tác dụng:

2 điểm giống với cloroquin:
- diệt được thể vô tính trong hồng cầu của các loài kstSR
- diệt được giao bào của P.vivax và P.malariae nhưng ít hiệu lực đối với giao bào của P.falciparum

Những tác dụng dược lý khác:
- kích ứng tại chỗ: khi uống thuốc kích ứng dạ dày gây buồn nôn, nôn. Tiêm dưới da rất đau, có thể gây áp xe vô khuẩn, vì vậy nên tiêm bắp sâu.
- tim mạch: liều cao gây giãn mạch, ức chế tim, hạ HA (khi tiêm tm nhanh)
- cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thời kỳ có thai (làm sảy thai, đẻ non), ít tác dụng trên tử cung bình thường hoặc mới có thai.

Cơ chế:
(tương tự cloroquin)
- để tồn tại, kstSR "nuốt" Hb của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn, tạo thành các gốc tự do và heme (ferriprotoporphyrin-FP-IX) là các sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng.
Bình thường, Heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase.
Thuốc ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với kstSR, làm ly giải kst.

- Thuốc tập trung trong ko bào thức ăn của kstSR, làm tăng pH ở đó và ảnh hưởng đến quá trình giáng hóa Hemoglobin, làm giảm các amino acid cần thiết cho sự tồn tại của kst.

- gắn vào chuỗi xoắn kép DNA, ức chế DNA và RNA polymerase, cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của kstSR.

ADR:
- hội chứng quinin: thường gặp khi nồng độ thuốc trong máu trên 7-10mcg/ml, các biểu hiện: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, RL thị giác. Phải ngừng thuốc khi các triệu chứng tiến triển nặng hơn.
- độc với máu: thuốc có thể gây tan máu (hay gặp ở người thiếu enzym G6PD), ít gặp hơn là: giảm bạch cầu, giảm prothrombin, mất bạch cầu hạt...
- hạ đường huyết có thể gặp khi dùng quinin với liều điều trị (→ choáng váng)
- độc tính nghiêm trọng (do quá liều hoặc dùng lâu dài): sốt, phản ứng da, RL tiêu hóa, điếc, giảm thị lực
- khi dùng liều cao quinin có thể gây sảy thai, dị tật bẩm sinh ở thai nhi
- trong một vài trường hợp, khi tiêm tĩnh mạch quinin có thể gây viêm tĩnh mạch huyết khối.

Áp dụng điều trị:

Chỉ định:
- điều trị sốt rét nặng do P.falciparum và sốt rét ác tính, dùng ở vùng mà kstSR kháng cloroquin. Uống quinin sulfat kết hợp với các thuốc chống sốt rét khác như tetracyclin (hoặc clindamycin), fancidar, mefloquin hoặc artemisinin.
- dùng cho phụ nữ có thai khi bị sốt rét nặng, sốt rét ác tính mà ko có thuốc nào thích hợp (ko được dùng liều cao)
Chống chỉ định:
- tiền sử có bệnh về tai, mắt
- người có biểu hiện tan máu
Thận trọng:
- bệnh nhân thiếu G6PD
- BN suy thận, phải giảm liều thuốc
Liều lượng:
- điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin (thể nhẹ và trung bình): uống quinin sulfat 30mg/kg/ngày, chia 3 lần. Một đợt điều trị 7 ngày.
- điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính: tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch quinin hydroclorid:
   + tiêm bắp: quinin hydroclorid 30mg/kg/ngày, trong 7 ngày
   + truyền tĩnh mạch: quinin hydroclorid 20mg/kg trong 8h đầu (với 10ml/kg dịch truyền), 10mg/kg mỗi 8 giờ sau.
(!) theo dõi đến khi BN tỉnh, chuyển sang tiêm bắp hoặc uống cho đủ liều điều trị. Nên phối hợp với cloxycyclin liều 3mg/kg x 7 ngày hoặc clindamycin liều 15mg/kg/24h x 7 ngày.

Tương tác thuốc:
- các thuốc kháng acid chứa nhôm làm chậm hấp thu quinin
- quinin làm tăng nồng độ digoxin trong máu do giảm độ thanh thải của thuốc
- làm tăng tác dụng của warfarin và các thuốc chống đông máu khác khi dùng phối hợp
- cimetidin làm chậm thải trừ quinin, acid hóa nước tiểu làm tăng thải quinin.

1.3. artemisinin và các dẫn xuất

Artemisinin được phân lập từ cây Thanh hao hoa vàng Artemisia annua L. họ Asteraceae. Artemisinin ít tan trong nước, chỉ dùng đường uống hoặc đặt trực tràng. Các dẫn xuất như artesunat tan được trong nước, có thể uống hoặc tiêm (bắp, tĩnh mạch), artemether và arteether tan trong dầu, chỉ dùng tiêm bắp.
(!) artesunat, artemether, arteether có tác dụng mạnh hơn artemisinin.

Tác dụng:
- diệt thể vô tính trong hồng cầu của tất cả các loài kstSR, đặc biệt P.falciparum kháng cloroquin.
- Thuốc ko có tác dụng trên giai đoạn ở gan, trên thoa trùng và giao bào.
- cắt cơn sốt rất nhanh, làm sạch kst rất nhanh nhưng hay tái phát → ko dùng đơn độc mà thường được phối hợp với piperaquin.
cơ chế:
Thuốc tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm kst và phản ứng với hemozoin trong kst tạo nhiều gốc tự do → 2 tác dụng:
- phá hủy màng của kst, do ức chế kênh calci phụ thuộc ATPase
- oxy hóa các protein và lipid ngay tại hồng cầu nhiễm kst.

Dược động học:
- hấp thu nhanh sau uống, đạt nồng độ cao sau 1h, phân bố vào nhiều tổ chức: gan, não, phổi, máu, thận, cơ, tim, lách.
- gắn 64% vào protein huyết tương, dihydroartemisinin 43%, artemether 76% và artesunat 59%.
- chuyển hóa chủ yếu qua gan, cho 4 chất chuyển hóa: deoxyartemisinin, deoxydihydroartemisinin, dihydroxydihydroaremisinin và crystal-7 ko còn hoạt tính.
- 80% liều dùng được thải qua phân và nước tiểu trong vòng 24h.
- Thời gian bán thải khoảng 4h.

ADR:
- độc tính thấp, tương đối an toàn, ADR thường nhẹ và thoáng qua: RL tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt là sau khi uống.
- nghiên cứu trên súc vật: ức chế tủy xương, độc với tkTƯ

Áp dụng điều trị:

Chỉ định:
- điều trị sốt rét thể nhẹ và trung bình do tất cả các loài plasmodium.
- điều trị sốt rét nặng do P.falciparum đa kháng thuốc hoặc sốt rét ác tính. Thuốc đặc biệt hiệu quả trong sốt rét thể não.
- artesunat được dùng để điều trị sốt rét ác tính ở phụ nữ có thai trên 3 tháng.
(!) để tránh kháng thuốc → không dùng đơn độc artemisinin mà phối hợp: dihydroartemisinin + piperaquin (Artecan) → là thuốc chủ lực trong phác đồ điều trị sốt rét hiện nay ở Việt Nam (phác đồ 3 ngày) → hiệu quả và tránh tái phát.
Chống chỉ định:
- ko có CCĐ tuyệt đối
- ko nên sử dụng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ khi bị sốt rét thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở vùng mà P.falciparum đã kháng nhiều thuốc.
- ko dùng cho trẻ ≤ 5kg.
Liều lượng:
- artemisinin:
   + ngày đầu uống 20mg/kg
   + ngày 2-5: 10mg/kg
- artesunat: (tổng liều: 16mg/kg)
   + ngày đầu uống 4mg/kg
   + ngày 2-7: 2mg/kg
- điều trị sốt rét ác tính: tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp artesunat lọ 60mg pha với 1ml dung dịch natribicarbonat 5%.
- để tránh kháng thuốc và tăng hiệu quả điều trị thường dùng dihydroartemisinin kết hợp với piperaquin, đặc biệt khi bị nhiễm P.falciparum. Mỗi viên có hàm lượng dihydroartemisnin/piperaquin = 40mg/320mg dùng 3 ngày, liều lượng tính theo nhóm tuổi.

Tương tác thuốc:
- Artemisinin hiệp đồng tác dụng với mefloquin hoặc tetracyclin trong điều trị sốt rét.
- sự phối hợp giữa artemisinin với cloroquin và pyrimethamin có tác dụng đối kháng.

1.4. mefloquin (Eloquin, Lariam, Mephaquin)

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4-quinolin methanol. Cấu trúc hóa học có liên quan nhiều với quinin.

Tác dụng:
­- mefloquin có tác dụng mạnh với thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum và P.vivax nhưng không diệt được giao bào của P.falciparum hoặc thể trong gan của P.vivax
- mefloquin có hiệu quả trên các kst đa kháng với thuốc sốt rét khác như: cloroquin, proguanil, pyrimethamin… tuy nhiên ở Đông Nam Á đã có chủng P.falciparum kháng mefloquin.

Cơ chế: giống cloroquin

Dược động học:
- hấp thụ tốt qua đường uống, liều duy nhất 250mg, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 2-12h, gắn mạnh với protein huyết tương (98%), thuốc tập trung nhiều trong hồng cầu, gan, phổi, lympho bào và thần kinh trung ương.
- thuốc được chuyển hóa ở gan, chất chuyển hóa chính là acid quinolin carboxylic ko còn hoạt tính. Thải trừ chủ yếu qua phân, có thể có chu kỳ gan - ruột. Thời gian bán thải 21 ngày (13-33 ngày)

ADR: liên quan liều dùng, phổi biến là chóng mặt, buồn nôn
- liều phòng bệnh, ADR nhẹ, thoáng qua: RL tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), đau đầu, chóng mặt, ngoại tâm thu. Các triệu chứng thần kinh tâm thần ít gặp (co giật, ngủ gà, loạn tâm thần), tăng bạch cầu, tăng amino-transferase.
- khi dùng liều cao (>1000mg) khoảng 1% BN thấy buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, ù tai, RL thị giác, loạn tâm thần cấp… ít gặp: ngứa, phát ban, rụng tóc, đau cơ.

Áp dụng điều trị:

Chỉ định:
điều trị và dự phòng sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin và đa kháng thuốc. Hiện nay ít dùng trong phác đồ điều trị sốt rét ở Việt Nam.
Chống chỉ định:
- người có tiền sử bệnh tâm thần, động kinh, loạn nhịp tim, người nhạy cảm với mefloquin hoặc các thuốc có cấu trúc tương tự như cloroquin, quinin, quinidin
- trẻ em dưới 3 tháng tuổi, người suy gan, suy thận nặng
Thận trọng:
- người lái xe và vận hành máy móc (nguy cơ gây chóng mặt, RL thần kinh-tâm thần có thể xảy ra sau khi điều trị và 2-3 tuần sau khi ngừng thuốc.
(!) Khi dự phòng sốt rét bằng mefolquin, nếu xuất hiện các RL như lo âu, trầm cảm, kích động, lú lẫn, phải ngừng thuốc vì đây là tiền triệu của những tác dụng phụ nghiêm trọng hơn.
- ko nên dùng cho trẻ < 15kg hoặc dưới 2 tuổi, phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu.
- ko dùng mefloquin lâu quá 1 năm. Nếu dùng lâu phải định kỳ kiểm tra chức năng gan và mắt.
liều lượng:
- điều trị sốt rét: người lớn và trẻ em: 15mg/kg, chia 2 lần, cách nhau 6-8 giờ
- liều dùng tối đa ở người lớn là 1000mg.
phòng bệnh:
- người lớn uống 1 viên mefloquin 250mg/tuần, vào một ngày cố định, bắt đầu dùng từ trước khi đi vào vùng có sốt rét và kéo dài 4 tuần sau khi ra khỏi vùng đó.
- đối với người đi vào vùng sốt rét nặng trong thời gian ngắn: tuần đầu uống 1 viên 250mg/ngày x 3 ngày. Sau đó mỗi tuần uống 1 viên.

Tương tác thuốc:
- có thể xảy ra tương tác bất lợi khi BN đang dùng thuốc chẹn β, chẹn kênh calci, digitalis hoặc các thuốc chống trầm cảm.
- khi dùng cùng với valproic acid làm giảm nồng độ valproat trong huyết thanh.
- phối hợp với quinin làm tăng độc tính trên hệ tk (co giật) và tim mạch. Mefloquin có thể dùng cho người sau khi tiêm liều cuối cùng của quinin ít nhất 12 giờ.

1.5. atovaquin
lưu ý: có hiệu lực cao với thể vô tính trong hồng cầu. Dùng phòng và điều trị sốt rét do P.falciparum ở thể nhẹ, trung bình.
cơ chế: ngăn cản quá trình electron để sinh năng lượng cho sự tồn tại và phát triển của kst.

1.6. clindamycin:
Thuộc nhóm kháng sinh lincosamid.
Trong lâm sàng dùng phối hợp với quinin để điều trị sốt rét ác tính ở PNCT trong 3 tháng đầu và trẻ em < 8 tuổi.

1.7. fansidar

là thuốc phối hợp giữa sulfadoxin 500mg và pyrimethamin 25mg. Hiện nay ít dùng trong các phác đồ điều trị sốt rét vì tỉ lệ kháng thuốc cao.

Tác dụng:
- sulfadoxin thuộc nhóm sulfamid thải trừ rất chậm. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum, tác dụng yếu với vivax, ko ảnh hưởng tới giao bào và giai đoạn phát triển ở gan của P.falciparum và P.vivax.
- pyrimethamin là dẫn xuất của diaminopyrimidin, có tác dụng chậm đối với thể vô tính trong hồn cầu của 4 loài kstSR. Thuốc còn ức chế các thể hữu tính phát triển trong cơ thể muỗi nên có tác dụng ngăn chặn sự lan truyền sốt rét trong cộng đồng.
- sulfadoxin và pyrimethamin ức chế 2 enzym của 2 giai đoạn khác nhau trong quá trình tổng hợp acid folic của kst. Vì vậy, khi phối hợp 2 thuốc này sẽ có tác dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế sự tổng hợp acid folic, nên kst ko tổng hợp được AND và ARN.

Dược động học:
­Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 2-8h, 90% gắn với protein huyết tương. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. thời gian bán thải là 170 giờ đối với sulfadoxin và 80-110 giờ đối với pyrimethamin.

ADR:
- dị ứng với sulfamid (ngứa, mày đay…), RL về máu (tan máu, giảm bạch cầu hạt), RL tiêu hóa, RL chức năng thận.
- dùng fansidar để phòng bệnh (dài ngày) có thể gây phản ứng da nghiêm trọng: hồng ban, hội chứng Steven-Johnson, hoại tử biểu bì…

Áp dụng điều trị:

Chỉ định:
- điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin, thường phối hợp với quinin (vì tác dụng của fansidar chậm)
- dự phòng cho những người đi vào vùng sốt rét lưu hành nặng trong thời gian dài.
Chống chỉ định: dị ứng với thuốc, người bị bệnh máu, bệnh gan, thận nặng, phụ nữ có thai.
Thận trọng: phụ nữ cho con bú, trẻ em dưới 2 tháng tuổi, người thiếu enzym G6PD, cơ địa dị ứng, hen phế quản.
Liều lượng:
- điều trị sốt rét: uống 25mg sulfadoxin + 1.25 mg pyrimethamin/kg
- dự phòng sốt rét: người lớn uóng 1 viên/ngày hoặc 3 viên/tháng
- hiện nay fansidar ít được sử dụng trong các phác đồ điều trị sốt rét

Tương tác thuốc:
sulfadoxin làm tăng tác dụng của warfarin và thiopenton, làm giảm hấp thu digoxin qua ống tiêu hóa.

1.8. halofantrin (Halfan)

Thuốc tổng hợp, dẫn xuất phenalthrenmethanol.

Tác dụng: halofantrin có hiệu lực với thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum, ko có tác dụng trên giai đoạn ở gan, thể thoa trùng và giao bào của kstSR.

cơ chế: chưa rõ, có thể tác động như cloroquin, quinin trên ferriprotoporphyrin IX và gây tổn thương màng kst.

Dược động học:
- hấp thu kém qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 6h. Mỡ trong thức ăn làm tăng hấp thu thuốc.
- chất chuyển hóa chính là: N-debutyl-halofantrin vẫn có td diệt kstSR. Thải trừ chủ yếu qua phân.
- thời gian bán thải 10-90h

ADR:
- ít độc: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, ngứa, ban đỏ. Tiêu chảy thường xảy ra ở ngày thứ 2, thứ 3 sau dùng thuốc và liên quan đến liều dùng.
- ảnh hưởng của thuốc trên tim phụ thuộc vào liều: ở liều điều trị, có thể kéo dài khoảng QT và PR, khi dùng liều cao halofantrin có thể gây loạn nhịp thất.

Áp dụng điều trị:

Chỉ đinh: điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin và đa kháng thuốc
chống chỉ định, thận trọng:
- halofantrin không được dùng cho PNCT, PNCCB, người có tiền sử bệnh tim mạch, người đã dùng mefloquin trước đó 2-5 tuần.
- ko phối hợp với những thuốc có độc tính trên tim mạch
- ko dùng phòng bệnh sốt rét
liều lượng:
- viên nén 250mg
- người lớn và trẻ em >40kg: uống 24mg/kg/ngày, chia làm 3 lần, cách nhau 6h.

Tương tác thuốc:
tăng độc tính khi phối hợp với: mefloquin, cloroquin, quinin, thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng, dẫn xuất phenothiazin, thuốc chống loạn nhịp (aminodaron, quinidin, procainamid), cisaprid, kháng histamin (astemizole, terfenadin), thuốc lợi tiểu.

2. thuốc diệt giao bào: primaquin

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất 8 amino - quinolein

Tác dụng:
- diệt kst thể ngoại hồng cầu → tránh được tái phát bệnh
- diệt được thể giao bào của các loài kstSR trong máu BN → chống lây lan.

cơ chế: chưa rõ ràng. Có thể các chất trung gian của primaquin (quinolin-quinin) tác động như những chất oxy hóa, gây tan máu và methemoglobin.

Dược động học:
- hấp thu nhanh, sau uống 1-2h đạt nồng độ tối đa trong máu, phân phối dễ vào các tổ chức.
- Chuyển hóa hoàn toàn ở gan. Thải trừ nhanh qua nước tiểu sau 24 giờ. Thời gian bán thải 3-8h.
- chất chuyển hóa chính của primaquin là carboxyprimaquin có nồng độ trong huyết tương cao hơn nhiều so với chất mẹ vì được tích lũy và thải trừ chậm (thời gian bán thải 22-30h)

ADR:
- ở liều điều trị: dung nạp tốt, nếu uống lúc đói BN có thể bị: đau bụng, khó chịu vùng thượng vị, đau đầu.
- liều cao: nôn, buồn nôn
- hiếm gặp: tăng huyết áp, loạn nhịp tim, mất bạch cầu hạt
- độc tính thường gặp: ức chế tủy xương, gây thiếu máu tan máu (hay gặp ở người thiếu G6PD) và  methemoglobin (hay gặp ở người thiếu NADH bẩm sinh)

Áp dụng điều trị:

Chỉ định:
­- phối hợp với các thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu để điều trị tiệt căn và dự phòng tái phát sốt rét.
- điều trị cho cộng đồng để cắt đường lan truyền của kstSR, đặc biệt P.falciparum kháng cloroquin.
Chống chỉ định:
- người có bệnh về tủy xương, bệnh gan
- người có tiền sử có giảm bạch cầu hạt, methemoglobin
- PNCT, trẻ < 3tuổi.
(!) ngừng thuốc ngay khi có dấu hiệu tan máu hoặc methemoglobin.
liều lượng:
- uống 0.5mg primaquin base/kg/ngày, sau bữa ăn
- điều trị sốt rét do P.vivax và P.ovale: uống 14 ngày liền để tránh tái phát
- diệt giao bào của P.falciparum: uống 1 liều duy nhất từ 0.5mg/kg

Tương tác thuốc: primaquin làm tăng thời gian bán thải của antipyrin khi dùng phối hợp.

3. KÝ SINH TRÙNG KHÁNG THUỐC

Nguyên nhân:
- chủ yếu kháng các thuốc phòng bệnh
- điều trị không đúng phác đồ, hoặc dùng ko đủ liều…

Định nghĩa: khả năng 1 chủng kst có thể sống sót và phát triển mặc dù BN đã được điều trị và hấp thu một lượng thuốc, hoặc chính xác trong máu BN đã có nồng độ thuốc mà trước đây vẫn ngăn cản và diệt được kstSR đó. (WHO)
- kháng tương đối: liều cao hơn mà vật chủ dung nạp được vẫn diệt được kst
- kháng hoàn toàn: với liều tối đa mà vật chủ dung nạp được nhưng ko tác động vào kst

Kháng thuốc sốt rét chia làm 2 nhóm:
- đề kháng tự nhiên: kst có tính kháng từ trước khi tiếp xúc với thuốc, do gen của kst biến dị tự nhiên, tính kháng thuốc được di truyền qua trung gian nhiễm sắc thể. Kst có thể kháng chéo như P.falciparum kháng cloroquin cũng có thể kháng với amodiaquin
- đề kháng mắc phải: kst nhạy cảm với thuốc, sau một thời gian tiếp xúc, trở thành ko nhạy cảm nữa, do đột biến ở nhiễm sắc thể, tiếp nhận gen đề kháng từ bên ngoài qua plasmid hoặc transposon (gen nhảy) của kst.

Cơ chế kháng thuốc: chưa sáng tỏ

4. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT
- điều trị sớm = thuốc đặc hiệu + nâng cao thể trạng cho BN
- khi dùng thuốc đặc hiệu điều trị sốt rét do P.falciparum, ưu tiên phác đồ điều trị chưa bị kháng, dùng đủ liều, đủ thời gian
- phối hợp thuốc để hạn chế kháng thuốc và tăng hiệu quả điều trị
- dùng các thuốc diệt giao bào và cắt nguồn lây lan bệnh.

Thuốc điều trị sốt rét và đích tác dụng của thuốc
Cơ quan của ký sinh trùng	tác động	Thuốc
Ngăn bào tương	ức chế/đối kháng với chuyển hóa của acid folic	Fansidar (sulfadoxin + pyrimethamin) Sulfon, Dapson (thuốc điều trị phong)
Ti thể	Ngăn cản sự vận chuyển electron để sinh năng lượng	Atovaquin
Ribosom	Ngăn cản quá trình tổng hợp protein	Clindamycin, tetracyclin
Không bào tiêu hóa	ức chế sự khử độc của Heme	Cloroquin, quinin
Tác động trên màng tế bào	ức chế kênh Calci phụ thuộc ATPase	Artemisinin và các dẫn xuất