thuốc kháng nấm (handout)

THUỐC KHÁNG NẤM

I. Đại cương về nguyên nhân và các bệnh nấm:

Thành công của ks chống vi khuẩn và virus đã dẫn đến sự tăng đáng kể tỉ lệ nhiễm nấm.

1.1. Các bệnh nấm được chia thành 4 nhóm chính:

- Bệnh nấm bề mặt (superficial mycose): Nấm ở lớp da ngoài cùng và nấm ở tóc như lang ben (Pityriasis versicolor hay Tinea versicolor), trứng tóc (Pierdra), viêm ống tai ngoài do nấm (Otomycosis).

- Bệnh nấm ngoài da (Dermaphytose): Nấm ở lớp biểu bì sâu và mỏng như chốc đầu (Tinea capitis), nấm bẹn (Tinea crusis), hắc lào (Tinea circrinata), nấm móng (Tinea ungnum), nấm thân (Tinea corporis).

- Bệnh nấm dưới da: Nấm ở lớp biểu bì và mô dưới da như bệnh nấm Sporotricum.

- Bệnh nấm nội tạng: Khi có ít nhất một cơ quan bên trong bị nhiễm nấm.

. Nhiễm nấm cơ hội Candida, Crytococccus, Aspergillus, nấm Mucor: loại này chỉ gặp ở người suy giảm miễn dịch.

. Nhiễm nấm không cơ hội: Bệnh nấm Histoplasma, bệnh nấm Blastomyces, bệnh nấm Coccidioides immitis. Loại này gặp ở người khỏe mạnh và người suy giảm miễn dịch.

Chỉ có Pityrosporum và Candida sống thường trực trong cơ thể, khi sức đề kháng của ký chủ giảm chúng sẽ tăng sinh với số lượng lớn. Các nấm còn lại do nhiễm từ bên ngoài (nguồn ngoại sinh). Cơ thể ngăn nấm phát triển nhờ hệ vi khuẩn cân bằng ở da và niêm mạc, sự lành lặn của niêm mạc và da, neutrophil, bổ thể và kháng thể.

1.2. Đại cương về thuốc kháng nấm:

Hiện nay thuốc kháng nấm được cải thiện để tăng hoạt tính và giảm độc tính bằng các biện pháp sau:

- Cải thiện hệ thống cho thuốc vào cơ thể như amphotericin loại thường gây độc thận nên được thay bằng amphotericin B bao gói bằng lipid (Lipidpackaged) sẽ ít gắn vào màng tế bào động vật có vú nên có thể dùng liều cao mà vẫn giảm độc thận. Lipid được xem như nơi dự trữ thuốc, sau đó nhờ các lipase trong nấm phóng thích amphotericin B tại nơi tác dụng. Các nghiên cứu cho thấy các chế phẩm lipid của amphotericin B cải thiện hiệu quả vừa giảm độc tính nhưng đắt tiền so với loại amphotericin B thông thường nên các dạng này chỉ dùng cho các ca không dung nạp hoặc không đáp ứng với các chế phẩm amphotericin không lipid.

- Phối hợp itraconazol hoặc miconazol với đường tan trong nước như cyclodextrin đề tăng tính hòa tan và tăng sinh khả dụng lipopeptid mới.

- Phối hợp thuốc để hiệp lực tấn công nhiều vị trí của nấm để nâng cao hiệu quả diệt nấm.

II. THUỐC KHÁNG NẤM NỘI TẠNG

2.1. AMPHOTERICIN B (FUNGIZONE)

Kháng sinh kháng nấm phân lập từ Streptomyces nodosus. Amphotericin B là polyen macrolid lưỡng tính. Hầu như không tan trong nước, không bền ở 37oC nhưng bền ở 4oC (độ 1 tuần), các vi tinh thể dùng tại chỗ hấp thu không đáng kể. Để dùng đường toàn thân sử dụng chế phẩm dạng keo.

* Hoạt tính kháng nấm

Ở nồng độ 0,1 – 0,8 mcg/ml amphotericin B ức chế invitro: Histoplasma capsulatum, Crypiococcus neoformans, Coccidioides immitis, Candida albicans, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii và các loài khác gây bệnh nấm ở người. Amphotericin B vừa kìm nấm vừa diệt nấm phụ thuộc số lượng nấm, nồng độ thuốc.

* Cơ chế tác động

Amphotericin B gắn chọn lọc vào ergosterol trên màng tế bào nấm, làm thay đổi cấu trúc màng sinh chất tạo nên các ống dẫn làm rò rỉ các đại phần tử và ion trong tế bào thoát ra ngoài, tế bào nấm bị phân giải. Nấm đã kháng với amphotericin B theo cách làm giảm lượng hoặc thay đổi cấu trúc ergosterol của màng. Amphotericin có thể gắn vào cholesterol của màng tế bào động vật (mặc dù kém hơn gắn vào ergosterol của nấm) đây là nguyên nhân gây độc tính của amphotericin B.

* Dược động học

Ít hấp thu qua ruột vì vậy dùng đường uống chỉ trị bệnh nấm ở ruột không trị bệnh nấm nội tạng. Dùng tại chỗ hoặc IV dịch treo dạng keo (Colloidal suspension). Phân phối rộng rãi trong các mô trừ dịch não tủy nên phải tiêm dưới vỏ để trị viêm màng não do nấm. Qua nhau thai dễ dàng, đạt nồng độ cao nhất trong gan, loại trừ chủ yếu bằng chuyển hóa. Đào thải qua mật, nên suy thận không làm tăng độc tính, t1/2 = 2 tuần.

Các chế phẩm lipid như liposom là dạng tan trong nước, dễ hấp thu và ít tác dụng phụ, đặc biệt dành cho bệnh nhiễm nấm nội tạng có giảm neutrophil,  nhiễm Candida gan, lách. Amphotericin B không thể thẩm phân.

* Chỉ định

Là thuốc kháng nấm được dùng nhiều nhất, đặc biệt cho người suy giảm miễn dịch và các bệnh nặng đe dọa tính mạng. Thường sử dụng amphotericin B như chất cảm ứng khởi đầu trước khi dùng azol. Nếu 2 thuốc có cùng hiệu lực thì azol được ưa thích hơn vì ít độc và dễ sử dụng.

- Trị nấm nội tạng: Có phổ kháng nấm rộng nhất và là thuốc lựa chọn cho hầu hết nhiễm nấm nội tạng (trừ nhiễm Pseudollescheria boydii) như bệnh vi nấm Mucor, bệnh vi nấm Aspergillus lan tràn, bệnh vi nấm Sporothrix nội tạng, bệnh vi nấm Cryptococcus và Histoplasma bằng đường tiêm truyền tĩnh mạch chậm trên 4 - 6 giờ.

+ Trị nấm tại chỗ:

Trị nhiễm Candida ở da, niêm mạc, miệng, ruột, âm đạo bàng quang, dạng thuốc mỡ, thuốc nước, viên phụ khoa, bơm vào bàng quang.

Nhiễm Coccidioides hoặc Sporothrix schenckii: Tiêm vào khớp.

* Tác dụng phụ

Độc thận: Độc tính thường gặp nhất và trầm trọng nhất, giảm lọc cầu thận, hoại tử ống thận. Xảy ra với hầu hết bệnh nhân nhưng hồi phục. Khắc phục bằng tiêm truyền nước muối sinh lý 500ml trước và sau khi tiêm amphotericin B.

+ Sốt rét run, ói mửa, nhức đầu: Hay gặp khi bắt đầu truyền thuốc (80-100% bệnh nhân, thường hồi phục). Phòng ngừa bằng acetaminophen (paracetamol), kháng histamin H1 (diphenhydramin).

+ Nhức đầu, động kinh, bệnh thần kinh ngoại biên:

+ tiêm: Gây đau tại chỗ, viêm tắc tĩnh mạch (khắc phục bằng tiêm truyền 100 đv heparin). Tiêm trong vỏ (intrathecal admimstration) gây động kinh và tổn thương thần kinh.

+ Thiếu máu (75%) do giảm thành lập erythropoietin ở thận.

+ Gây độc tim gan, giảm K+ và Mg2+ huyết (25%).

* Tương tác thuốc

+ Không dùng chung với các thuốc gây độc cho thận vì làm tăng độc tính amphotericin B.

+ Vì làm giảm K+ huyết nên tăng độc tính của thuốc trợ tim loại digitalin và thuốc ức chế thần kinh - cơ.

* Chế phẩm

+ Chế phẩm thường: Amphotericin B (Fungizone) dạng bột pha tiêm.

+ Chế phẩm dạng lipid: để tăng hiệu lực và giảm độc tính.

Ví dụ về các chế phẩm dạng lipid (tăng hiệu lực kháng nấm và giảm độc thận):

- Ambisome (liposomal amphotericin B): túi liposome 2 lớp liều   3-5mg/kg/ngày.

- Amphotex (amphotericin B cholesterylomlex) liều 5 mg/kg/ngày

-Ablecet (amphotericin B lipid complex) liều 5 mg/kg/ngày.

2.1 FLUCYTOSIN

Là 5 - fluorocytosin, thuốc kháng nấm dùng đường uống:

+ Flucytosin được tập trung vào tế bào nấm nhờ enzyme permease và bị khử amin nhờ cytosin deaminase thành 5 - fluorouracil (5-FU là chất kháng chuyển hóa. Chất 5-fluorouracil ức chế thymidilat synthetase nên ức chế tổng hợp ADN. Tác động chọn lọc trên nấm vì người không có deaminase để khử amin flucytosin. Kháng thuốc khá nhanh, nếu phối hợp với amphotericin B sẽ tăng hoạt tính kháng Candida, Cryptococcus và các loại nấm khác.

+ Hấp thu tốt qua ruột. Phân phối rộng rãi trong các mô kể cả dịch não tủy (đạt 60 - 80 % nồng độ huyết tương). Đào thải chủ yếu qua thận, cần giảm liều khi suy thận. Suy gan không ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong máu.

+ Thường kết hợp với amphotericin B trị nhiễm Candida toàn thân hoặc viêm màng não do Cryptococcus. Không dùng riêng lẻ để tránh kháng thuốc.

+ Ít độc hơn amphotericin B, dùng liều cao và kéo dài có các độc tính sau:

• Suy tủy có hồi phục (do 5 - fluorouracil): Giảm bạch cầu, tiểu cầu. Độc tính này tăng theo liều, rối loạn chức năng máu có trước, chiếu xạ, dùng chung thuốc ảnh hưởng tủy xương. Để khắc phục dùng chung uracil.

• Viêm ruột nặng, gan to, rụng tóc.

• Buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, chóng mặt, buồn ngủ, phát ban.

Các độc tính trên thường xảy ra hơn khi nhiễm AIDS hoặc có nitơ huyết.

2.3. CÁC AZOL KHÁNG NẤM

Gồm imidazol và triazol có cùng phổ kháng nấm và cơ chế tác động. Tuy nhiên các triazol chuyển hóa chậm hơn, ít tác động trên sterol của người hơn imidazol vì các ưu điểm đó nên các dẫn xuất về sau đều là triazol.

Thuộc nhóm imidazol gồm: Clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol (Gynomyk), oxiconazol (Fonx, Oxistat), sulconazol (Myk), Exeldem), isoconazol (Travogen, Gyno-travogen), bifonazol (Mycospor), clomidazol (Myco-synadar), croconazol (Pilzcin), fenticonazol (Lomexin), flutrimazol (Flusporan), lanoconazol (Astat), omoconazol (Afongan, Fongarex), sertaconazol (Zalair), ticonazol (Trosyd)

Thuộc nhóm tricozol gồm: itraconazol, voriconazol, terconazol (GyoynoTerazol), fluconazol (Diffzucan), traconazol, saperconazol.

Các thuốc này có sinh khả dụng đường uống tốt (cần acid dịch vị bình thường), phần phối hầu hết các mô, thấm vào dịch não tủy kém trừ fluconazol.

Chuyển hóa ở gan là cách loại trừ ketoconazol và itraconazol khỏi cơ thể. Fluconazol dễ hấp thu qua ruột hơn ketoconazol dù có giảm HCL, đạt nồng độ trị liệu trong nước tiểu đủ trị nấm đường tiểu, vào được dịch não tủy dùng trị nấm ở não. Hầu hết các triazol đều chuyển hóa ở gan nên không cần giảm liều khi suy thận trừ fluconazol

* Hoạt tính kháng nấm

Rất rộng gồm có: Nấm men (Candida, Cryptococcus và Pityrosporum orbiculare), nấm cơ hội (Aspergillua, Mucor), nấm gây bệnh phủ tạng (Sporotrichum, Histoplasma, Blastomyces), nấm kháng amphotericin B (Pseudallescheria boydii), tất cả vi nấm ngoài da.

* Cơ chế tác động

Ngăn tổng hợp ergosterol và các lipid khác của màng tế bào nấm do ức chế 14α - demetylase làm rối loạn chức năng màng và ức chế nấm tăng trưởng. Dễ đó các azol có tính kìm nấm. Các enzym tương ứng ở người ít ái lực với thuốc so với các enzym của nấm.

* Chỉ định: Vi nấm bề mặt, vi nấm ngoài da, vi nấm nội tạng.

* Tác dụng phụ: Buồn nôn, nôn (thường gặp nhất), phát ban, đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, ức chế cytP450 nên ức chế tổng hợp steroid thượng thận và androgen gây vú to ở đàn ông.

* Tương tác thuốc:

Các azol làm tăng nồng độ huyết 1 số thuốc chuyển hóa qua cytP450: Phenytoin, cyclosporin, thuốc hạ đường huyết đường uống, thuốc chống đông, thuốc kháng histamine H1: astemizol, terfenadin (gây loạn nhịp tim đe doạ tính mạng). Rifampin làm tăng nồng độ huyết của fluconazol và itraconazol.

Các azol có tác động toàn thân:

* Ketoconazol (Nizoral)

• Phổ kháng nấm hẹp: Candida, Blastomyces Coccidioides, Histoplasma, vi nấm ngoài da. Không tác dụng trên Cryptococcus. Aspergillus và nấm Mucor

• Hấp thu tất qua ruột với điều kiện có đủ acid dịch vị vì ketoconazol là chất kiềm yếu nên cần acid để hòa tan. Vì vậy, cimetidin, omeprazol và các antacid ức chế hấp thu ketoconazol. Phân phối rộng rãi trong các mô trừ thần kinh trung ương.

• Chỉ định: ức chế cytP450nấm ít chọn lọc hơn các triazol mới nên độc tính cao hơn và tương tác thuốc nhiều hơn nên ngày nay ít dùng trị nhiễm nấm nội tạng, thường dùng trị nấm da. Liều dùng 200-600 mg/ngày PO. Nhiễm nấm Candida nặng đã được thay bằng azol mới như fluconazol thay ketoconazol khi nhiễm Candida khó trị. Khi trị nhiễm Candida âm hộ âm đạo bằng imidazol tại chỗ rẻ tiền hơn. Nhiễm Candida huyết dùng fluconazol và amphotericin B là tốt nhất.

• Dạng tại chỗ: Kem trị nhiễm nấm ngoài da và nhiễm Candida. Thuốc gội đầu trị viêm da do tiết bã nhờn.

• Dạng uống: Trị nhiễm nấm biểu bì, Microsporum và loài Trichophyton. Trị lang ben đáp ứng tốt với liều duy nhất trong ngày trong thời gian ngắn.

Liều dùng: 200ml 1-2g/ngày, thời gian 2-3 tuần ở vùng da nhăn hoặc 4-6 tuần ở gan bàn tay, lòng bàn chân.

• Độc tính: Buồn nôn, ngứa (3%), kháng androgen (vú to đàn ông), viêm gan (1/10.000) liều > 800mg/ngày giảm testoeteron huyết và cortisol huyết. Ketoconazol ức chế enzym gan nên tương tác với nhiều thuốc như tăng nồng độ huyết warfarin, cyclosporin, sulfonylure.

* Fluconazol (Difflucan)

Tan nhiều trong nước, thấm tốt vào dịch não tuỷ, sinh khả dụng PO cao, hấp thu không phụ thuộc acid dịch vị.

Là bistriazol, hoạt tính kháng nấm tương tự miconazol. Phổ kháng nấm rộng, là thuốc thay thế cho amphotericin B trị nhiễm nấm nội tạng.

Hiện nay, fluoconazol là thuốc lựa chọn trị nhiễm Candida ở miệng hầu và - hầu hết các ca nhiễm Coccidioides.

100 - 200 mg/ngày/PO trị nhiễm Candida ở miệng hầu trên người suy giảm miễn dịch, trị nhiễm Candida nội tạng.

400-800mg/ngày PO, 10-12 tuần sau đó 200 mg/ngày PO trị viêm màng não do Cryptococcus. Nếu ở bệnh nhân AIDS thì dùng amphotericin B và flucytosin sau đó fluconazol 200 mg/ngày, PO.

• Dạng uống: Viên nén 100 - 200 mg. Dạng tiêm: 2 mg/ml.

• 1 liều duy nhất 150 mg trị nhiễm nấm âm đạo.

* Itraconazol (Sporanox)

Hoạt tính kháng nấm giống ketoconazol. Thuốc lựa chọn trị nhiễm Blastomyces

và Sporothrix và nhiễm nấm (Chromoblastomycois) dưới da.

Thuốc thay thế trị nhiễm Aspergillus phổi lan tràn và toàn thân. Trị nhiễm nấm ở sâu như nhiễm Coccidioides, Cryptococcus và Histoplasma,  trị vi   nấm ngoài da như nấm móng chân 200 mg/ngày PO trong 12 tuần và nấm móng tay 200 mg IV/12/ngày PO trong 1 tuần, nghỉ 3 tuần, đợt 2: 200 mg x 2ngày, 1 tuần

• Tác dụng phụ: Buồn nôn 10%, tiêu chảy (8%), ói mửa, tăng triglycerid huyết, giảm K+ huyết, phát ban. Itraconazol không ảnh hưởng đến tổng hợp steroid, tương tác với thuốc chuyển hoá qua gan kém hơn ketoconazol.

• Liều dùng : 200-400 mg/ngày PO hoặc 200 mg /VI/12 giờ, 4 liều sau đó 200 mg/ngày IV.

• Chế phẩm

PO: Viên nang 100mg, dung dịch uống 10mg/ml, dung dịch 10mg/ml. Viên nang cần đủ acid dịch vị để hấp thu nên dùng lúc no, dung dịch không cần dịch vị nên uống lúc đói.

* Voriconazol (vfend)

Là triazol mới nhất, dẫn xuất của fluconazol. Thuốc này cải thiện hoạt tính kháng nấm Aspergillus, Furaium sụp, P.boydii. Penicillium marneiffei, Candida spp kháng fluconazol.

Giống fluconazol, voriconazol có sinh khả dụng đường uống cao và thấm vào dịch não tủy tốt nhưng khác fluconazol ở chỗ là bị chuyển hóa rộng rãi ở gan và gắn mạnh vào protein huyết tương. Có ít dạng còn hoạt tính thải qua nước tiết vì vậy giảm liều khi có suy gan nặng (giảm 50%), không giảm liều khi suy thận.

Thuốc này dễ chuyển từ IV sang PO vì sinh khả dụng cao.

• Chỉ định: Thuốc lựa chọn trị nhiễm Candida (kể cả các loài kháng fluconazol và nấm lưỡng hình. Voriconazol ít độc và hoạt tính cao hơn amphotericin B khi nhiễm Aspergillus xâm lấn (tốc độ đáp ứng 40-50%).

• Liều dùng: Liều tấn công IV 6mg/kg/12 giờ

Liều duy trì IV 4mg/kg/2 giờ hoặc PO 200 mg x 2 lần/ngày

Độc tính : Phát ban, tăng enzym gan, rối loạn thị giác tạm thời (30% bệnh nhân) xảy ra tức thời nhưng hồi phục nhanh (30’) gồm có nhìn mờ, thay đổi màu sắc hoặc độ sáng. Chuyển hóa qua CYP 2C9, 2C9, và 3A4 nến tương tác với nhiều thuốc.

* Posaconazol:

Azol mới được FDA công nhận phòng ngừa nhiễm Aspergillus xâm lấn và nhiễm Candida ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu hoặc cho bệnh nhân bệnh máu ác tính có giảm neutrophil lâu dài do hóa trị. Thuốc này có hiệu quả với nấm Mucor

Liều dùng: 200 mg PO mỗi liều được dùng khi ăn rất no hoặc cung cấp nhiều nước.

Tương tác thuốc: Rifabutin, phenytoin và cimetidin làm giảm sinh khả dụng nên không được dùng chung. Posaconazol tăng đáng kể sinh khả dụng của cyclosporin, tacrolimus và midazolam, nên cần giảm liều khi dùng chung. Giảm liều thuốc trị ung thư loại alcaloid Vinca, thuốc chẹn kênh calci.

Chống chỉ định với terfenadin, pimorid, cisaprid, quinidin, alcaloid ergot.

Tác dụng phụ: Buồn nôn, tiêu chảy, phát ban. Viêm gan tuy ít gặp nhưng nghiêm trọng nên phải theo dõi chức năng gan hàng tuần.

Thuốc này có rất nhiều tương tác. Tránh IV cho bệnh nhân suy tim và có Clcr < 30 ml/phút để tránh tích tụ chất hydroxy β cyclodextrin. Tránh IV cho bệnh nhân có Clcr < 50 ml/phút với lý do như trên. Rối loạn thị giác tạm thời thường gặp (30%).

Thuốc được hấp thu thay đổi bởi acid dịch vị, hấp thu thuốc có thể giảm khi bữa ăn nhiều mỡ.

2.4 ECHINOCANDINS: caspofungin acetat.

Là peptid vòng lớn nối với acid béo chuỗi dài. Chất được công nhận là caspofungin.

• Caspofungin tan trong nước, gắn mạnh vào protein huyết tương t1/2 9-11 giờ, chuyển hóa chủ yếu qua gan, chất chuyển hóa đào thải qua phân, không điều chỉnh liều khi suy thận. Dùng đường IV vì không hấp thu qua ruột.

• Cơ chế tác động: ức chế tổng hợp β (1-3) D-glucan làm vỡ thành tế bào nấm nên có tác dụng diệt nấm.

• Tác dụng phụ: Dung nạp rất tốt.

Đôi khi gặp sốt, phát ban, buồn nôn và viêm tĩnh mạch chỗ tiêm. Tăng liều duy trì nếu dùng chung các thuốc cảm ứng enzym gan như efavirenz, nelfinavir, phenytoin, rifampicin. Liều duy trì giảm còn 35 mg khi có rối loạn chức năng gan vừa phải.

Không dùng chung cyclosporin vì gây tăng enzym gan.

Chỉ định: Nhiễm Aspergillus xâm lấn không đáp ứng với amphotericin B. Nhiễm Candida da niêm mạc và nội tạng kể cả các loài kháng azol trừ C.guillermondi và C.parapsilosis tương đối kháng thuốc. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc này ít nhất hiệu quả bằng và dung nạp tốt hơn amphotericin B khi điều trị nấm Candida thực quản, nhiễm Candida huyết và Candida xâm lấn.

2.5. MICAFUNGIN NATRI

Thuốc này vừa được FDA công nhận để trị nhiễm Candida thực quản với liều 150 mg IV/24 giờ và phòng ngừa cho bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu với liều 50 mg IV/24 giờ. Dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn còn hạn chế.

Micafungin ít gây tương tác với thuốc khác, không cần thay đổi liều khi có rối loạn chức năng gan, thận nhưng nên thận trọng khi rối loạn chức năng gan nặng. Tác dụng phụ: phát ban, hoang tưởng. Tăng kiểm tra chức năng gan của bệnh nhân.

2.6. ANIDULAFUNGIN

Anidulafungin vừa được FDA công nhận trị nhiễm Candida huyết và nhiễm Candida hệ thống (áp-xe ổ bụng, viêm phúc mạc), nhiễm Candida thực quản. Dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn còn ít. Anidulafungin ít chịu ảnh hưởng của CYP450 nên ít gây tương tác thuốc. Liều tấn công 100-200 mg IV, sau đó 50-100 mg IV 24 giờ.

Tác dụng phụ: Phản ứng do giải phóng histamin, tăng kiểm tra chức năng gan, hạ kali huyết (hiếm gặp).

III. THUỐC TRỊ NẤM DA - NIÊM MẠC

3.1. GRISEOFULVIN (ORIS PEG, GRISFULVIN)

Được phần lập từ nấm Penicillium griseofulvum. Rất ít tan trong nước, khá ổn định ở nhiệt độ cao kể cả trong nồi hấp.

Hoạt tính kháng nấm: Có tính kìm nấm. Tác động trên nhiều dòng vi nấm ngoài da ở nồng độ 0,5 – 33 mcg/ml. Đã có đề kháng trong các loài này.

Không tác động trên vi khuẩn hoặc các nấm gây bệnh nội tạng.

Cơ chế: Chưa rõ, có lẽ griseofulvin gắn vào vi cấu trúc hình ống làm vỡ thoi phân bào, nên ức chế sự phần bào của năm, sinh tế bào có nhiều nhân.

Các dòng nhạy cảm bắt giữ thuốc bằng cơ chế hoạt động, các dòng đề kháng giảm sự vận chuyển này.

Dược động học: Hấp thu phụ thuộc trạng thái vật lý của thuốc, tăng hấp thu khi dùng chung thức ăn có nhiều mỡ. Ngày nay chế phẩm được làm bằng vi hạt (microsize particle) siêu vi hạt (ultramicrosize particle) nhờ đó làm tăng hấp thu. Thuốc có ái lực cao với da bị nhiễm nấm nên gắn vào keratin của da lắng đọng ở đó, ít đi vào dịch cơ thể và mô. Khi nào cấu trúc da bị nhiễm nấm rụng đi và được thay bằng cấu trúc mới không nhiễm nấm lúc ấy mới khỏi hẳn. Vì vậy trị nấm da đầu, tóc: 1 tháng, nấm móng tay: 6 - 9 tháng, nấm móng chân: ít nhất 1 năm, nấm da: 3 - 5 tuần. Thuốc được chuyển hóa qua gan, đào thải chủ yếu qua phân, t1/2:24- 36 giờ.

Chỉ định: Chỉ dùng dạng uống vì dạng tại chỗ tác động kém. Dùng trị nấm da, nấm tóc, nấm móng do Microsporum, Epidermophyton và Trichophyton. Rất hiệu quả trong các bệnh nấm da nặng do Trichophyton rubrum mặc dù có 1 số dòng đề kháng. Nấm móng (Onychomycosis) đáp ứng rất chậm, hiệu lực kém, itraconazol và terbinafin hiệu quả hơn.

* Tác dụng phụ ít độc tính nặng: Nhạy cảm với ánh sáng, nhức dầu thường gặp lúc khởi đầu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, độc gan (đặc biệt ở bệnh nhân rối loạn chuyển hóa porphyrin). Gây dị dạng bào thai và bệnh ác tính ở súc vật thực nghiệm.

*Tương tác thuốc: Tăng chuyển hóa warfarin nên làm giảm thời gian prothrombin. Barbiturat làm giảm hấp thu, phenobarbital tăng chuyển hóa griseofulvin.

* Chế phẩm

Griseofulvin vi hạt (Fluvin – U/F, Grifulvine V, Grisactin). Viên nang, viên nén 125 - 500 mg, dịch treo.

Griseofulvin siêu vi hạt (Fuluin - PIG. Grisactin ultra, Gris PEG chứa 125- 300 mg griseofulvin.

Liều dùng phụ thuộc vào kích thước hạt của chế phẩm. Ví dụ 250 mg loại siêu vi hạt cho tác dụng tương dương 500 mg loại vi hạt.

3.2. TERBINAFIN (Lamisil):

Là allkyphamin tổng hợp. Chất diệt nấm do ức chế enzym squalen epoxidase gây tích tụ squalen, can thiệp tổng hợp ergosterol.

• Tích tụ ở keratin, tác động giống griseofulvin, nhưng hiệu quả hơn để trị nấm móng (Onychomycosid) tay (6 tuần) và nấm móng chân (12 tuần). 1viên 250 mg/ngày trị khỏi nấm móng 90%. Không dùng trị nấm toàn thân.

• Tác dụng phụ: Nhức đầu, rối loạn dạ dày - ruột, phát ban, bất thường chức năng gan, rối loạn vị giác. Vì không đủ dữ liệu không nên dùng cho bệnh nhân xơ gan hay suy thận có Clcr < 50 ml/phút. Thuốc này có ái lực vừa phải với CYP450 nên ức chế chuyển hóa warfarin và cyclobporin không đáng kể (giảm 15%), giảm liều khi có suy gan thận.

Thuốc cùng loại terbinafin là butenafin (Mentax).

• Chế phẩm: Dạng uống viên nén 250mg, dạng tại chỗ kem, gel 1%.

IV. THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ

4.1. Thuốc kháng nấm loại azol

Các imidazol tác động trên vi nấm ngoài da (Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton) và nấm men kể cả Candida albicans và Pityrosporum orbiculare.

Thoa ngày 2 - 3 lần trên chỗ da bị nhiễm sẽ diệt nấm da bề mặt trong 2-3 tuần, để chữa tận gốc phải lâu hơn. Thường dùng thuốc cách quãng (dùng 1 tuần nghỉ 3 tuần vì thuốc tồn tại trong móng vài tháng) để giảm tác dụng phụ và tiết kiệm thuốc mà vẫn đạt hiệu quả điều trị.

Tác dụng phụ của các azol tác động tại chỗ: Ngứa, phát ban, kích thích tại chỗ.

* Miconaol (Necatin) trị nấm da đùi, da thân, nhiễm Candida âm đạo.

* Clotrimazol (Lorimin, Mycelex)
• Viên 10 mg, ngày 5 lần trị nấm Candida miệng.
• Kem 1 - 2 % trị nấm da.
• Viên đặt âm đạo 100 - 200mg; kem: Trị nấm Candida âm đạo.

* Econalol (Pévaryl, Spectazole): Dạng kem dùng tại chỗ trị nấm da.

* Oxiconazol (Oxistat): Dạng kem và thuốc xức trị nấm da, lang ben.

* Ketoconazol: Dạng kem để trị vi nấm da và nhiễm Candida. Dạng dầu gội đầu để trị viêm da tăng tiết bã nhờn.

* Sulconazol (Exeldem, myk 1%): Dạng dung dịch trị nấm da, lang ben.

* Terconazol (Terazol): Trị nhiễm Candida âm đạo.

4.2. Kháng sinh kháng nấm loại polyen

* Nystatin (Mycostatin)

Là 1 polyen macrolid, ổn định ở dạng khô nhưng bị phần hủy nhanh chóng khi có nước hoặc huyết tương. Cấu trúc, cơ chế tác động và đề kháng tương tự amphotericin B nhưng rất độc không thể dùng đường toàn thân.

Không hấp thu qua da, niêm mạc hoặc đường tiêu hóa.

Hoạt tính kháng nấm: Candida, Cryptococcus, Histoplasma và Blaslomyces, có khả năng kìm nấm và diệt nấm.

* Chỉ định: Trị nhiễm Candida ở niêm mạc tiêu hóa.
• Trị viêm lưỡi, lưỡi đen, nhiễm Candida ở ruột dạng dịch treo uống.
• Trị nấm Candida quanh móng chân: Dạng gel hay thuốc mỡ.
• Viêm âm đạo, âm hộ do Candida.
(!) Thuốc mỡ, gel, kem tất cả đều chữa nystatin 100.000 UI.
•Tác dụng phụ: Tiêu chảy nhẹ, nôn, kích ứng…

* Amphotericin B (xem phần thuốc kháng nấm nội tạng).

* Natamycin (Natacyn)

Do ít kích thích niêm mạc mắt hơn amphotericin B nên là thuốc được lựa chọn để trị viêm giác mạc do Fusarium solani dạng dịch treo nhỏ mắt 5%. Tính thấm kém nên ít tác động trên nấm ở sâu trong giác mạc, vì vậy cần kết hợp với phẫu thuật mắt. Có thể dùng trị nhiễm Candida ở miệng và âm đạo.