thuốc giảm đau loại morphin (official)

Thuốc giảm đau loại morphin

1. Nêu được mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của morphin.

2. Phân tích được các tác dụng của morphin, từ đó nêu được áp dụng điều trị của morphin.

3. Trình bày được triệu chứng và cách điều trị ngộ độc cấp và mạn của morphin.

4. Nêu được đặc điểm tác dụng của một số opioid tổng hợp: pethidin, pentazocin, methadon, fentanyl, loperamid.

Nhắc lại khái niệm về đau:
- Cảm giác của cơ thể, có tính chất bảo vệ
- Do kích thích quá mức các dây thần kinh cảm giác
- Các chất gây đau:
   + Histamin
   + Chất P
   + Các chất chuyển hóa acid
   + Các kinin

() 7 ngày gây nghiện
() bệnh phong → mất cảm giác đau

Mức độ đau: nhẹ, vừa, nặng

Phân loại thuốc giảm đau:
- thuốc giảm đau loại opioid
- CVKS, paracetamol
- thuốc giảm đau hỗ trợ

1. thuốc giảm đau loại opioid:

* Tác dụng
- thuốc giảm đau nội tạng
- gây ngủ
- gây nghiện → có quy chế kê đơn riêng
# NSAIDs và paracetamol giảm đau ngoại biên, ko gây ngủ, ko gây nghiện.

* Bao gồm:
- opiat: nguồn gốc tự nhiên, tương tự như morphin
- opioid: tương tự như morphin, không kể nguồn gốc (tự nhiên, tổng hợp, bán tổng hợp)

() Morphin là nhựa của quả thuốc phiện, morphin là một opiat.

* phân loại theo nguồn gốc:
- opiat: morphin, codein
- opioid bán tổng hợp
- opioid tổng hợp
- opioid nội sinh

* các receptor của morphin:
- 3 loại receptor: m (muy), k (kappa), d (delta), mỗi loại lại chia làm loại 1 và 2.
- có ở nhiều vị trí: trung ương, ngoại biên
- tác dụng phức tạp: kích thích, ức chế.

* 3 đặc điểm của morphin:
- tác dụng chọn lọc với tb tk TƯ, đặc biệt là trung tâm đau. Ức chế trung tâm đau trong khi các trung tâm khác bình thường (# thuốc ngủ ức chế toàn bộ các trung tâm)
- thay đổi theo cơ quan: có những cơ quan bị ức chế và có những cơ quan bị kích thích.
- thay đổi theo loài: có loài hưng phấn (vd: chuột nhắt), có loài ức chế (vd: người)

* các tác dụng của morphin:

- trên tk TƯ:

 (1) giảm đau:
+ mạnh: ức chế tất cả các điểm dẫn truyền cảm giác đau, tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, giảm các đáp ứng phản xạ với đau
+ chọn lọc: ức chế trung tâm đau trong khi các trung tâm ở vỏ não hoạt động bình thường, khác thuốc ngủ (ức chế toàn bộ).

(2) gây ngủ:
+ giảm hoạt động tinh thần, gây ngủ.
+ liều cao: gây mê, mất tri giác (phối hợp trong tiền mê)

(3) gây sảng khoái:
+ mất căng thẳng, lo lắng
+ mất cảm giác đói

(4) ức chế hô hấp:
+ ức chế trung tâm hô hấp: giảm nhạy với CO2 → giảm thở, không dùng cho phụ nữ có thai hoặc cho con bú, trẻ dưới 30th tuổi (tk chưa hoàn thiện, dễ suy hô hấp)
+ ức chế trung tâm ho

(5) giảm thân nhiệt
+ ức chế vùng dưới đồi → giảm thân nhiệt → lười tắm
+liều cao kéo dài → tăng thân nhiệt

 (từ 1-5 là những tác dụng của thuốc phiện nói chung)

(6) ức chế nội tiết
+ ức chế vùng dưới đồi → ức chế GnRH, CRF → giảm LH, FSH, ACTH, TSH, b-endorphin
+ tăng tiết ADH

(7) co đồng tử
do kích thích trung tâm dây tk III. Trong ngộ độc: đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim. # ngộ độc thuốc ngủ → đồng tử giãn do ức chế toàn bộ

(8) buồn nôn, nôn: kt trung tâm nôn ở sàn não thất IV.

- trên tk ngoại biên:

- tác dụng trên cơ trơn:
+ ruột giảm nhu động (ức chế), giảm tiết dịch, co cơ vòng hậu môn, tăng hấp thu nước và điện giải → táo bón (80% người nghiện)
+ co thắt cơ vòng Oddi, cơ vòng môn vị → không dùng cho BN tăng áp lực đường mật.
(!) ngâm rượu quả thuốc phiện → trị RL tiêu hoá.
+ bàng quang, khí phế quản…→ tăng co bóp (kích thích), bí tiểu, khó thở (còn do kết hợp với giải phóng histamin) → không dùng cho bệnh nhân hen

- trên da:
+ giãn mạch → mặt, cổ, nửa thân trên đỏ → ngứa, đỏ, mày đay (do giải phóng histamin)

- chuyển hoá giảm do giảm O2

- tim mạch: giãn mạch (histamin), CO2 tăng do giảm hô hấp, hạ huyết áp tư thế đứng, tăng ADH.

2. liên quan cấu trúc và tác dụng của morphin:

2 nhóm chức quan trọng:

- nhóm phenol ở C3:
   + alkyl hoá → giảm tác dụng giảm đau, gây nghiện.
vd: codein = methyl morphin
   + ester hoá → tăng tác dụng của morphin.
vd: acetyl morphin

- nhóm rượu ở C6: khử H để cho nhóm ceton (hydro morphin) hoặc ester hoá, hóa ether → tăng độc tính, tác dụng, giảm thời gian tác dụng.

- acetyl hoá cả 2 nhóm trên → tăng mạnh td giảm đau, gây nghiện:
vd: diacetylmorphin = heroin

 () Efferalgan codein → giảm đau
() Terpin codein → giảm ho (trung ương)

3. Đặc điểm dược động học của Morphin:
- dễ hấp thu qua đường tiêu hoá, giảm qua chuyển hoá lần đầu → skd thấp (<20%), tuy nhiên ở BN ung thư gan → skd cao
- đường dùng: uống, tiêm (bắp, dưới da, tm, ngoài màng cứng), dán, đặt hậu môn,…
- có chu kỳ gan - ruột → tích lũy lâu trong cơ thể
- thải trừ chậm ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ đẻ non.

4. ADR:
- gây ngủ
- ức chế hô hấp
- giảm thân nhiệt
- ức chế nội tiết
- buồn nôn, nôn
- co đồng tử
- táo bón
- bí tiểu
- khó thở
- ngứa, đỏ,  mày đay
- giảm chuyển hoá
- hạ huyết áp tư thế đứng

* Thường gặp:
-  Buồn nôn, nôn
- Táo bón
- Ức chế thần kinh
- Co đồng tử
- Bí đái

* Ít gặp:
- Ức chế hô hấp
- Ngứa
- Vã mồ hôi
- Lú lẫn, ác mộng, ảo giác
- Co thắt túi mật
- Co thắt phế quản

* Hiếm gặp: Hạ huyết áp thế đứng

5. áp dụng điều trị:

Chỉ định:
- giảm đau nặng khi ko đáp ứng với các thuốc giảm đau khác: K giai đoạn cuối, sau phẫu thuật gãy xương đùi.
- phối hợp khi gây mê

Đau:
- nhẹ: paracetamol, NSAIDs (giảm đau ngoại biên)
- vừa: thuốc giảm đau TƯ yếu, và phối hợp thêm các thuốc giảm đau ngoại biên. Vd: paracetamol + codein
- nặng: thuốc giảm đau TƯ mạnh

Chống chỉ định:
- trẻ dưới 30th tuổi
- suy hô hấp
- hen phế quản
- đau bụng cấp chưa rõ nguyên nhân (che lấp triệu chứng)
- suy gan nặng (giảm chuyển hoá morphin→ ngộ độc)
- chấn thương não, tăng áp lực nội sọ (thay đổi đánh giá Glasgow, giãn mạch não càng tăng áp lực nội sọ → mất tri giác đột ngột)
- ngộ độc rượu cấp (hôn mê, ức chế trung tâm hô hấp)
- đang dùng thuốc ức chế MAO (≤ 15 ngày): do tăng catecholamin trong não.

Thận trọng:
- dùng liều nhỏ nhất có tác dụng
- ngừng thuốc đột ngột: hội chứng cai thuốc
- người cao tuổi, suy gan, suy thượng thận, sốc, người rối loạn tiết niệu - tiền liệt tuyến
- bệnh nhược cơ: giảm hô hấp do cơ hoành yếu → dùng morphin càng làm giảm hô hấp.
- ko nên lái xe hoặc vận hành máy móc
- xét nghiệm doping (+)
- điều chỉnh liều trong sản khoa

6. Ngộ độc morphin (thuốc phiện)

Ngộ độc cấp:
trch xra nhanh:
- nặng đầu, chóng mặt, khô miệng
- nôn
- mạch nhanh, mảnh
- ngủ càng ngày càng sâu, hôn mê
- đồng tử cho tít như đầu đinh ghim, phản ứng ánh sáng (-)
- RL nhịp thở: chậm 2-4 lần/phút

#sốc phản vệ: vẫn ở liều điều trị

Tam chứng vàng chẩn đoán ngộ độc cấp morphin:
- hôn mê
- thở chậm
- đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim (gđ muộn → giãn)

→ xử trí: khám dh sinh tổn, đảm bảo thông khí, hô hấp hỗ trợ (thở máy nếu hôn mê), truyền dịch để nâng huyết áp, giải độc bằng chất đối kháng: naloxon, naltrexon (morphin là chất chủ vận)

Ngộ độc mạn:

Quen thuốc: liều sau gấp 20-30 lần, liều cao hơn để đạt cùng mức độ giảm đau

Nghiện thuốc: thèm, đói thuốc, khuynh hướng tăng liều, thay đổi thể chất, tâm lý theo hướng xấu.

cơ chế:
- receptor giảm đáp ứng với morphin
- cơ thể giảm sản xuất morphin nội sinh

Triệu chứng nghiện thuốc: tổng hợp các td không mong muốn:
- Rối loạn tâm lý, hay nói dối
- Lười lao động
- Mất ngủ
- Ít chú ý vệ sinh thân thể
- Giảm hô hấp
- Chán ăn, sút cân
- Co đồng tử
- Táo bón
- Da đỏ, ngứa
- Thiếu máu, run, môi tím
- Giảm đề kháng
…

Triệu chứng cai: xảy ra khi dừng morphin đột ngột ("đói morphin"), nặng nhất lúc 36-72 tiếng kể từ liều cuối, mất dần sau 2-5 tuần.

Trch cai gần như ngược lại với trch nghiện (receptor mất morphin), chú ý dấu hiệu dị cảm (cảm giác ròi bò trong xương):
- Vật vã, đau cơ, đau xương.
- Thao thức, bồn chồn, ngáp vặt, u sầu.
- Tâm trạng thất thường.
- Tăng thân nhiệt
- Giãn đồng tử
- Vã mồ hôi, chảy nước mắt, mũi.
- Đau quặn bụng, tiêu chảy, chán ăn, sút cân, mất nước.
- Dị cảm
- Tăng nhịp tim, tăng huyết áp

Cai nghiện:
- cách ly với nguồn thuốc
- tâm lý liệu pháp
- lao động
- dùng thuốc

* Dùng thuốc loại morphin: methadon
- là opioid có tác dụng kéo dài
- Làm nhẹ cơn đói ma túy
- Làm giảm bớt triệu chứng cai

* Không dùng thuốc loại morphin:
- Điều trị triệu chứng
- Dùng clonidin: giảm giải phóng noradrenalin
- Thuốc đối kháng
   + không phải opioid → đtrị triệu chứng
   + methadon

7. Một số opioid:

Opioid	Tác dụng trên receptor	Tác dụng	Chỉ định	ADR
Penthidin	Chủ vận	Giảm đau kém morphin 7-10 lần	Giảm đau vừa, nặng	- ít gây nôn - ko gây táo bón - an thần, ức chế hô hấp tương tự morphin
Pentazocin	Hỗn hợp	- Tương tự morphin - ko gây sảng khoái	Giảm đau	Liều cao: tăng HA, tăng nhịp tim, ức chế hô hấp
Fentanyl	Chủ vận	- Mạnh hơn morphin 100 lần - nhanh, kéo dài 1-2 giờ	Giảm đau sau phẫu thuật, K giai đoạn cuối	- 45% - ức chế hô hấp - giảm nhịp tim, RL nhịp - acetyl fentanyl → gây nghiện rất mạnh (hơn cả heroin)
Methadon	Chủ vận	Tương tự morphin nhưng gây sảng khoái kém	Cai nghiện morphin (ngoài ra methadon dùng đường uống sẽ tránh được nguy cơ lây nhiễm bệnh qua đường máu)	Ít gây táo bón, ít ADR hơn morphin, ít gây ngộ độc hơn
Loperamid	Chủ vận, chủ yếu ở ruột	- ko tác dụng trên tkTƯ - tác dụng trên ruột	Điều trị tiêu chảy (do gây giảm nhu động ruột)	- táo bón - RL tiêu hóa, khô miệng - dị ứng, tắc ruột - TE < 6th: ức chế tkTƯ

Các giai đoạn cai nghiện bằng methadon của bộ y tế:
- gđ khởi liều
- gđ dò liều
- gđ duy trì
- gđ giảm liều và tiến tới ngừng điều trị

Ưu điểm MTT (methadon maintenance treatment)
- Hấp thu rất tốt theo đường uống (80 – 90%)
- t/2 dài và nồng độ ổn định sau khoảng 5 lần t/2 (3 – 5 ngày)
- Liều duy nhất hàng ngày
- Giảm hành vi nguy cơ
- Giảm tỉ lệ tử vong
- Giảm tội phạm liên quan đến ma túy
- Giúp người bệnh hòa nhập với cộng đồng tốt hơn.

8. Các thuốc đối kháng opioid:
- nalorphin: đối kháng 1 phần, còn tác dụng dược lý. Ko dùng trong LS.
- naloxon
   + đối kháng hoàn toàn, ko gây co đồng tử, ko suy hô hấp
   + lâm sàng: điều trị ngộ độc opioid, cai nghiện
   + nhược điểm: xuất hiện triệu chứng thiếu thuốc sớm ở BN, t/2 ngắn nên phải truyền tĩnh mạch liên tục.
- naltrexon → đối kháng mạnh hơn naloxon, t/2 dài hơn (nhưng đắt nên ít dùng ở Việt Nam)