|
1.
Trình bày được tác
dụng, cơ chế tác dụng, áp dụng lâm sàng và tác dụng không mong muốn của các thuốc
điều trị sốt rét nhóm 4-aminoquinoline (cloroquin,
quinin), nhóm 8-aminoquinoline (primaquin).
2. Trình bày được tác dụng và áp dụng lâm sàng của artemisinin và các dẫn xuất. |
1.1. cloroquin
Là
thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 amino quinolein.
Tác dụng:
- diệt được thể vô tính trong hồng cầu của tất cả các loài kstSR,
- có tác dụng vừa phải với giao bào của P.vivax, P.malariae và P.ovale, ko ảnh hưởng tới giao bào của P.falciparum.
- diệt amip ở gan, ko có tác dụng diệt amip ở ruột (tiêu chảy do amip không dùng)
- diệt được thể vô tính trong hồng cầu của tất cả các loài kstSR,
- có tác dụng vừa phải với giao bào của P.vivax, P.malariae và P.ovale, ko ảnh hưởng tới giao bào của P.falciparum.
- diệt amip ở gan, ko có tác dụng diệt amip ở ruột (tiêu chảy do amip không dùng)
Cơ chế:
- để tồn tại, kstSR "nuốt" Hb của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn, tạo thành các gốc tự do và heme (ferriprotoporphyrin-FP-IX) là các sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng.
Bình thường, Heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase.
Cloroquin ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với kstSR, làm ly giải kst.
- để tồn tại, kstSR "nuốt" Hb của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn, tạo thành các gốc tự do và heme (ferriprotoporphyrin-FP-IX) là các sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng.
Bình thường, Heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase.
Cloroquin ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với kstSR, làm ly giải kst.
-
Thuốc tập trung trong ko bào thức ăn của kstSR, làm tăng pH ở đó và ảnh hưởng đến
quá trình giáng hóa Hemoglobin, làm giảm các amino acid cần thiết cho sự tồn tại
của kst.
-
Cloroquin còn có thể gắn vào chuỗi xoắn kép DNA, ức chế DNA và RNA polymerase,
cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của kstSR.
Chú
ý: ở hồng cầu nhiễm kstSR, nồng độ thuốc cao gấp 25 lần hồng cầu bình thường.
ADR:
- với liều điều trị, ít ADR: đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, RL thị giác, phát ban, ngứa (đặc biệt ở lưng). Uống thuốc ngay sau ăn có thể làm giảm mức độ tác dụng phụ.
- khi dùng liều cao kéo dài, nhiều ADR:
+ có thể gây tan máu (ở người thiếu G6PD)
+ nhầm lẫn, co giật, RL tâm thần
+ hạ huyết áp
+ giảm thính lực, nhìn mờ
+ rụng tóc, da sạm đen
- với liều điều trị, ít ADR: đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, RL thị giác, phát ban, ngứa (đặc biệt ở lưng). Uống thuốc ngay sau ăn có thể làm giảm mức độ tác dụng phụ.
- khi dùng liều cao kéo dài, nhiều ADR:
+ có thể gây tan máu (ở người thiếu G6PD)
+ nhầm lẫn, co giật, RL tâm thần
+ hạ huyết áp
+ giảm thính lực, nhìn mờ
+ rụng tóc, da sạm đen
→
thường dùng trong thời gian ngắn.
Áp dụng điều trị:
Chỉ định:
- phòng và điều trị bệnh sốt rét thể nhẹ và trung bình ở vùng mà kstSR còn nhạy cảm với thuốc, đặc biệt là P.falciparum
- diệt amip tổ chức (ngoài ruột)
- phối hợp điều trị trong một số bệnh hệ thống: VK dạng thấp, SLE (lupus ban đỏ hệ thống)
Chống chỉ định:
- tiền sử động kinh và bệnh tâm thần
- bệnh vẩy nến (khi dùng làm bệnh nặng hơn)
- RL chuyển hóa porphyrin
- phụ nữ có thai.
Thận trọng:
- trước khi dùng thuốc dài ngày cần kiểm tra thị giác và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.
- người có bất thường về thính giác
- RL về máu: thiếu hụt G6PD, bệnh về máu
- người có bệnh về gan, thận (thuốc chuyển hóa qua gan, thải qua thận)
- người nghiện rượu (thuốc tích lũy nhiều ở gan trong khi rượu làm giảm chức năng gan)
- phòng và điều trị bệnh sốt rét thể nhẹ và trung bình ở vùng mà kstSR còn nhạy cảm với thuốc, đặc biệt là P.falciparum
- diệt amip tổ chức (ngoài ruột)
- phối hợp điều trị trong một số bệnh hệ thống: VK dạng thấp, SLE (lupus ban đỏ hệ thống)
Chống chỉ định:
- tiền sử động kinh và bệnh tâm thần
- bệnh vẩy nến (khi dùng làm bệnh nặng hơn)
- RL chuyển hóa porphyrin
- phụ nữ có thai.
Thận trọng:
- trước khi dùng thuốc dài ngày cần kiểm tra thị giác và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.
- người có bất thường về thính giác
- RL về máu: thiếu hụt G6PD, bệnh về máu
- người có bệnh về gan, thận (thuốc chuyển hóa qua gan, thải qua thận)
- người nghiện rượu (thuốc tích lũy nhiều ở gan trong khi rượu làm giảm chức năng gan)
1.2. quinin
Là
alcaloid chính của cây Quinquina (canh-ki-na), đã được dùng để điều trị sốt rét
từ năm 1633.
Tác dụng:
2
điểm giống với cloroquin:
- diệt được thể vô tính trong hồng cầu của các loài kstSR
- diệt được giao bào của P.vivax và P.malariae nhưng ít hiệu lực đối với giao bào của P.falciparum
- diệt được thể vô tính trong hồng cầu của các loài kstSR
- diệt được giao bào của P.vivax và P.malariae nhưng ít hiệu lực đối với giao bào của P.falciparum
Những
tác dụng dược lý khác:
- kích ứng tại chỗ: khi uống thuốc kích ứng dạ dày gây buồn nôn, nôn. Tiêm dưới da rất đau, có thể gây áp xe vô khuẩn, vì vậy nên tiêm bắp sâu.
- tim mạch: liều cao gây giãn mạch, ức chế tim, hạ HA (khi tiêm tm nhanh)
- cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thời kỳ có thai (làm sảy thai, đẻ non), ít tác dụng trên tử cung bình thường hoặc mới có thai.
- kích ứng tại chỗ: khi uống thuốc kích ứng dạ dày gây buồn nôn, nôn. Tiêm dưới da rất đau, có thể gây áp xe vô khuẩn, vì vậy nên tiêm bắp sâu.
- tim mạch: liều cao gây giãn mạch, ức chế tim, hạ HA (khi tiêm tm nhanh)
- cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thời kỳ có thai (làm sảy thai, đẻ non), ít tác dụng trên tử cung bình thường hoặc mới có thai.
Cơ chế:
(tương tự cloroquin)
- để tồn tại, kstSR "nuốt" Hb của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn, tạo thành các gốc tự do và heme (ferriprotoporphyrin-FP-IX) là các sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng.
Bình thường, Heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase.
Thuốc ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với kstSR, làm ly giải kst.
(tương tự cloroquin)
- để tồn tại, kstSR "nuốt" Hb của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn, tạo thành các gốc tự do và heme (ferriprotoporphyrin-FP-IX) là các sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng.
Bình thường, Heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase.
Thuốc ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với kstSR, làm ly giải kst.
-
Thuốc tập trung trong ko bào thức ăn của kstSR, làm tăng pH ở đó và ảnh hưởng đến
quá trình giáng hóa Hemoglobin, làm giảm các amino acid cần thiết cho sự tồn tại
của kst.
-
gắn vào chuỗi xoắn kép DNA, ức chế DNA và RNA polymerase, cản trở sự tổng hợp
nucleoprotein của kstSR.
ADR:
- hội chứng quinin: thường gặp khi nồng độ thuốc trong máu trên 7-10mcg/ml, các biểu hiện: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, RL thị giác. Phải ngừng thuốc khi các triệu chứng tiến triển nặng hơn.
- độc với máu: thuốc có thể gây tan máu (hay gặp ở người thiếu enzym G6PD), ít gặp hơn là: giảm bạch cầu, giảm prothrombin, mất bạch cầu hạt...
- hạ đường huyết có thể gặp khi dùng quinin với liều điều trị (→ choáng váng)
- độc tính nghiêm trọng (do quá liều hoặc dùng lâu dài): sốt, phản ứng da, RL tiêu hóa, điếc, giảm thị lực
- khi dùng liều cao quinin có thể gây sảy thai, dị tật bẩm sinh ở thai nhi
- trong một vài trường hợp, khi tiêm tĩnh mạch quinin có thể gây viêm tĩnh mạch huyết khối.
- hội chứng quinin: thường gặp khi nồng độ thuốc trong máu trên 7-10mcg/ml, các biểu hiện: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, RL thị giác. Phải ngừng thuốc khi các triệu chứng tiến triển nặng hơn.
- độc với máu: thuốc có thể gây tan máu (hay gặp ở người thiếu enzym G6PD), ít gặp hơn là: giảm bạch cầu, giảm prothrombin, mất bạch cầu hạt...
- hạ đường huyết có thể gặp khi dùng quinin với liều điều trị (→ choáng váng)
- độc tính nghiêm trọng (do quá liều hoặc dùng lâu dài): sốt, phản ứng da, RL tiêu hóa, điếc, giảm thị lực
- khi dùng liều cao quinin có thể gây sảy thai, dị tật bẩm sinh ở thai nhi
- trong một vài trường hợp, khi tiêm tĩnh mạch quinin có thể gây viêm tĩnh mạch huyết khối.
Áp dụng điều trị:
Chỉ định:
- điều trị sốt rét nặng do P.falciparum và sốt rét ác tính, dùng ở vùng mà kstSR kháng cloroquin. Uống quinin sulfat kết hợp với các thuốc chống sốt rét khác như tetracyclin (hoặc clindamycin), fancidar, mefloquin hoặc artemisinin.
- dùng cho phụ nữ có thai khi bị sốt rét nặng, sốt rét ác tính mà ko có thuốc nào thích hợp (ko được dùng liều cao)
Chống chỉ định:
- tiền sử có bệnh về tai, mắt
- người có biểu hiện tan máu
Thận trọng:
- bệnh nhân thiếu G6PD
- BN suy thận, phải giảm liều thuốc
- điều trị sốt rét nặng do P.falciparum và sốt rét ác tính, dùng ở vùng mà kstSR kháng cloroquin. Uống quinin sulfat kết hợp với các thuốc chống sốt rét khác như tetracyclin (hoặc clindamycin), fancidar, mefloquin hoặc artemisinin.
- dùng cho phụ nữ có thai khi bị sốt rét nặng, sốt rét ác tính mà ko có thuốc nào thích hợp (ko được dùng liều cao)
Chống chỉ định:
- tiền sử có bệnh về tai, mắt
- người có biểu hiện tan máu
Thận trọng:
- bệnh nhân thiếu G6PD
- BN suy thận, phải giảm liều thuốc
1.3. artemisinin và
các dẫn xuất
Artemisinin
được phân lập từ cây Thanh hao hoa vàng Artemisia annua L. họ Asteraceae.
Artemisinin ít tan trong nước, chỉ dùng đường uống hoặc đặt trực tràng. Các dẫn
xuất như artesunat tan được trong nước, có thể uống hoặc tiêm (bắp, tĩnh mạch),
artemether và arteether tan trong dầu, chỉ dùng tiêm bắp.
(!) artesunat, artemether, arteether có tác dụng mạnh hơn artemisinin.
(!) artesunat, artemether, arteether có tác dụng mạnh hơn artemisinin.
Tác dụng:
- diệt thể vô tính trong hồng cầu của tất cả các loài kstSR, đặc biệt P.falciparum kháng cloroquin.
- Thuốc ko có tác dụng trên giai đoạn ở gan, trên thoa trùng và giao bào.
- cắt cơn sốt rất nhanh, làm sạch kst rất nhanh nhưng hay tái phát → ko dùng đơn độc mà thường được phối hợp với piperaquin.
cơ chế:
Thuốc tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm kst và phản ứng với hemozoin trong kst tạo nhiều gốc tự do → 2 tác dụng:
- phá hủy màng của kst, do ức chế kênh calci phụ thuộc ATPase
- oxy hóa các protein và lipid ngay tại hồng cầu nhiễm kst.
- diệt thể vô tính trong hồng cầu của tất cả các loài kstSR, đặc biệt P.falciparum kháng cloroquin.
- Thuốc ko có tác dụng trên giai đoạn ở gan, trên thoa trùng và giao bào.
- cắt cơn sốt rất nhanh, làm sạch kst rất nhanh nhưng hay tái phát → ko dùng đơn độc mà thường được phối hợp với piperaquin.
cơ chế:
Thuốc tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm kst và phản ứng với hemozoin trong kst tạo nhiều gốc tự do → 2 tác dụng:
- phá hủy màng của kst, do ức chế kênh calci phụ thuộc ATPase
- oxy hóa các protein và lipid ngay tại hồng cầu nhiễm kst.
ADR:
- độc tính thấp, tương đối an toàn, ADR thường nhẹ và thoáng qua: RL tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt là sau khi uống.
- nghiên cứu trên súc vật: ức chế tủy xương, độc với tkTƯ
- độc tính thấp, tương đối an toàn, ADR thường nhẹ và thoáng qua: RL tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt là sau khi uống.
- nghiên cứu trên súc vật: ức chế tủy xương, độc với tkTƯ
Áp dụng điều trị:
Chỉ định:
- điều trị sốt rét thể nhẹ và trung bình do tất cả các loài plasmodium.
- điều trị sốt rét nặng do P.falciparum đa kháng thuốc hoặc sốt rét ác tính. Thuốc đặc biệt hiệu quả trong sốt rét thể não.
- artesunat được dùng để điều trị sốt rét ác tính ở phụ nữ có thai trên 3 tháng.
(!) để tránh kháng thuốc → không dùng đơn độc artemisinin mà phối hợp: dihydroartemisinin + piperaquin (Artecan) → là thuốc chủ lực trong phác đồ điều trị sốt rét hiện nay ở Việt Nam (phác đồ 3 ngày) → hiệu quả và tránh tái phát.
Chống chỉ định:
- ko có CCĐ tuyệt đối
- ko nên sử dụng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ khi bị sốt rét thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở vùng mà P.falciparum đã kháng nhiều thuốc.
- ko dùng cho trẻ ≤ 5kg.
- điều trị sốt rét thể nhẹ và trung bình do tất cả các loài plasmodium.
- điều trị sốt rét nặng do P.falciparum đa kháng thuốc hoặc sốt rét ác tính. Thuốc đặc biệt hiệu quả trong sốt rét thể não.
- artesunat được dùng để điều trị sốt rét ác tính ở phụ nữ có thai trên 3 tháng.
(!) để tránh kháng thuốc → không dùng đơn độc artemisinin mà phối hợp: dihydroartemisinin + piperaquin (Artecan) → là thuốc chủ lực trong phác đồ điều trị sốt rét hiện nay ở Việt Nam (phác đồ 3 ngày) → hiệu quả và tránh tái phát.
Chống chỉ định:
- ko có CCĐ tuyệt đối
- ko nên sử dụng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ khi bị sốt rét thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở vùng mà P.falciparum đã kháng nhiều thuốc.
- ko dùng cho trẻ ≤ 5kg.
2. thuốc diệt giao
bào: primaquin
Là
thuốc tổng hợp, dẫn xuất 8 amino - quinolein
Tác dụng:
- diệt kst thể ngoại hồng cầu → tránh được tái phát bệnh
- diệt được thể giao bào của các loài kstSR trong máu BN → chống lây lan.
- diệt kst thể ngoại hồng cầu → tránh được tái phát bệnh
- diệt được thể giao bào của các loài kstSR trong máu BN → chống lây lan.
cơ chế: chưa rõ
ràng. Có thể các chất trung gian của primaquin (quinolin-quinin) tác động như
những chất oxy hóa, gây tan máu và methemoglobin.
ADR:
- ở liều điều trị: dung nạp tốt, nếu uống lúc đói BN có thể bị: đau bụng, khó chịu vùng thượng vị, đau đầu.
- liều cao: nôn, buồn nôn
- hiếm gặp: tăng huyết áp, loạn nhịp tim, mất bạch cầu hạt
- độc tính thường gặp: ức chế tủy xương, gây thiếu máu tan máu (hay gặp ở người thiếu G6PD) và methemoglobin (hay gặp ở người thiếu NADH bẩm sinh)
- ở liều điều trị: dung nạp tốt, nếu uống lúc đói BN có thể bị: đau bụng, khó chịu vùng thượng vị, đau đầu.
- liều cao: nôn, buồn nôn
- hiếm gặp: tăng huyết áp, loạn nhịp tim, mất bạch cầu hạt
- độc tính thường gặp: ức chế tủy xương, gây thiếu máu tan máu (hay gặp ở người thiếu G6PD) và methemoglobin (hay gặp ở người thiếu NADH bẩm sinh)
Áp dụng điều trị:
Chỉ định:
- phối hợp với các thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu để điều trị tiệt căn và dự phòng tái phát sốt rét.
- điều trị cho cộng đồng để cắt đường lan truyền của kstSR, đặc biệt P.falciparum kháng cloroquin.
Chống chỉ định:
- người có bệnh về tủy xương, bệnh gan
- người có tiền sử có giảm bạch cầu hạt, methemoglobin
- PNCT, trẻ < 3tuổi.
(!) ngừng thuốc ngay khi có dấu hiệu tan máu hoặc methemoglobin.
- phối hợp với các thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu để điều trị tiệt căn và dự phòng tái phát sốt rét.
- điều trị cho cộng đồng để cắt đường lan truyền của kstSR, đặc biệt P.falciparum kháng cloroquin.
Chống chỉ định:
- người có bệnh về tủy xương, bệnh gan
- người có tiền sử có giảm bạch cầu hạt, methemoglobin
- PNCT, trẻ < 3tuổi.
(!) ngừng thuốc ngay khi có dấu hiệu tan máu hoặc methemoglobin.
