2019-01-03

sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường

bài 8
sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường
ThS Mai Phương Thanh

MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Phân tích được hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ
2. Trình bày được cách sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ trên một số đối tượng đặc biệt

BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
RLCH do nhiều nguyên nhân khác nhau gây nên
=> Thiếu insulin tuyệt đối hoặc tương đối có kèm hoặc không kèm theo kháng insulin ở các mức độ khác nhau
=> Tăng đường máu mạn tính cùng với RLCH carbohydrat, lipid, protid

Phân loại
ĐTĐ typ 1
ĐTĐ typ 2
ĐTĐ thai kỳ
ĐTĐ nguyên nhân khác

Tiêu chuẩn chẩn đoán (1/4):
- A1C ≥ 6,5%
- Đường huyết lúc đói ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
- Đường huyết 2 giờ ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) trong nghiệm pháp dung nạp glucose theo đường uống
- Có các triệu chứng điển hình của ĐTĐ, và đường huyết ngẫu nhiên ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L)

mục tiêu điều trị:
- Giảm bớt triệu chứng bệnh
- Kiểm soát được đường máu
- Phòng biến chứng cấp và mạn tính

phương pháp điều trị:
- Không dùng thuốc: Giáo dục bệnh nhân, Điều chỉnh chế độ ăn, Luyện tập
- Dùng thuốc: Insulin, các thuốc điều trị ĐTĐ khác

Chỉ số
Mục tiêu
Kiểm soát đường huyết

A1C (mục tiêu chủ yếu)
< 7%
Đường huyết mao mạch trước ăn
3,9-7,2 mmol/L (70-130 mg/dL)
Đỉnh đường huyết mao mạch sau ăn
<10,0 mmol/L (<180 mg/dL)
Huyết áp
< 130/80 mmHg
Lipid

LDL (lipoprotein tỷ trọng thấp)
<2.6 mmol/L (100 mg/dL)
HDL (lipoprotein tỷ trọng cao)
>1 mmol/L (40 mg/dL) ở nam
>1.3 mmol/L (50 mg/dL) ở nữ
Triglycerid
<1.7 mmol/L (150 mg/dL)

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ


Đường
dùng
Nhóm
thuốc
Thuốc
Cơ chế tác dụng
Đường
tiêm
Insulin
Insulin nhanh, ngắn, trung gian, dài, siêu dài
Tăng sử dụng glucose, giảm sản xuất glucose tại gan, và các tác dụng tương tự khác
Chủ vận GLP-1 receptor
Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid, Albiglutid, Dulaglutid
Tăng insulin, giảm glucagon, chậm rỗng dạ dày, tạo cảm giác no
Chất tương tự amylin
Pramlintid
Chậm rỗng dạ dày, giảm glucagon
Đường
uống
Biguanid
Metformin
Giảm sản xuất glucose tại gan
Ức chế α-glucosidase
Acarbose, Miglitol, Voglibose
Giảm hấp thu glucose tại ruột
TZD
(Thiazolidinedion)
Rosiglitazon, pioglitazon
Giảm kháng insulin, tăng sử dụng glucose
Sulfonylurea
Thế hệ 1: Tolbutamid Chlorpropamid Tolazamid
Thế hệ 2: Glibenclamid (Glyburid), Glimepirid, Gliclazid, Glipizid
Tăg tiết insulin
Ức chế DPP-4
Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Alogliptin
Kéo dài tác dụng của GLP-1 nội sinh
Ức chế SGLT-2
Canagliflozin, Dapaglifozin, Empagliflozin, Ipragliflozin
Ức chế tái hấp thu glucose tại thận
Chất tương tự meglitinid
Repaglinid, Nateglinid, Mitiglinid
Tăng tiết insulin
Chất tạo phức
với acid mật
Colesevelam
Tạo phức với acid mật; cơ chế làm giảm đường máu chưa rõ
Chất chủ vận dopamin
Bromocriptin
Chủ vận receptor D2;
cơ chế hạ glucose
chưa rõ

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 1
Insulin
Pramlintid

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 1 - Insulin
Insulin động vật (bò - beef insulin, bovine insulin, lợn - porcine insulin, pork insulin)
Insulin người: Được tổng hợp bằng phương pháp tái tổ hợp DNA
Insulin analog: Được tổng hợp bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA, nhưng có thay đổi cấu trúc bằng cách thay thế một vài acid amin hoặc gắn thêm chuỗi polypeptid để thay đổi dược tính
Loại insulin
Khởi phát tác dụng
Đỉnh tác dụng
Thời gian tác dụng
Bản chất
Nhanh
(Lispro/Aspart/Glulisine)
10-15'
1-1,5h
3-5h
Analog
Ngắn
(Regular)
30'
2-3h
6,5h
Human
Trung gian
(NPH)
1-3h
5-8h
18h
Human
Dài
(Glargin/Determir)
90'
-
24h
Analog
Siêu dài
(Degludec)
90'
-
36-40h
Analog

INSULIN HỖN HỢP (Premixed insulins)
Dạng phối hợp
Tỷ lệ phối hợp
Bản chất
NPL/lispro
75/25, 50/50
Analog
NPA/aspart
70/30
Analog
NPH/regular
70/30
Human
Degludec/aspart
70/30
Analog
NPL - neutral protamine lispro
NPA - neutral protamine aspart
(!) phối hợp thì phải cùng loại

Đường dùng insulin:
- Tiêm dưới da (bút tiêm, thiết bị truyền liên tục, bơm kim tiêm vô khuẩn)
- Tiêm/truyền tĩnh mạch
- Hít (nhanh)
- Hấp thu tại khoang miệng

Liệu pháp insulin tích cực (Intensive Insulin Therapy)
Σ liều insulin/ngày = cân nặng (pound)/4 = 0,55 x cân nặng (kg)
Insulin nền = 40-50% Σ liều insulin => Kiểm soát lượng đường trong máu ở trạng thái nhịn ăn và ban đêm. Sử dụng insulin tác dụng kéo dài, hoặc insulin tác dụng nhanh nếu BN dùng CSII (truyền liên tục)
Insulin bolus = 50-60% Σ liều insulin => lượng insulin cần thiết để kiểm soát đường dao động theo bữa ăn + giảm mức đường huyết cao trước bữa ăn (liều điều chỉnh). Sử dụng insulin tác dụng nhanh
- Thay đổi vị trí tiêm thường xuyên
- Khoảng cách giữa 2 mũi tiêm cách nhau tối thiểu 3 cm
- Khoảng cách giữa các mũi tiêm đến rốn tối thiểu 3 cm
 
Biến chứng của liệu pháp insulin
- Tụt đường huyết
- Phản ứng miễn dịch của liệu pháp insulin
. Dị ứng insulin
. Kháng insulin miễn dịch
- Kích ứng tại vị trí tiêm
- Loạn dưỡng mỡ tại vị trí tiêm (teo hoặc phì đại)
- Tăng cân (đặc điểm chung của các thuốc hạ đường huyết nhiều)

(!) cấp cứu tăng đường huyết dùng insulin loại ngắn (Human) vì không gây phản vệ, còn loại nhanh (analog) không phải là ưu tiên số 1 trong cấp cứu.

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 1 - Pramlintid
(!) Pramlintid không phải là đơn trị liệu
- Chất tương tự hormon amylin - hormon được dự trữ và tiết ra cùng insulin từ tế bào β đảo tụy
- Tiêm dưới da pramlintid => Giảm bài tiết glucagon, Chậm rỗng dạ dày, Giảm cảm giác thèm ăn
- FDA (2005) chấp thuận sử dụng pramlintid hỗ trợ insulin giảm đường huyết sau ăn trong điều trị ĐTĐ typ 1
- Tiêm dưới da ngay trước khi ăn (tiêm riêng với insulin)
- Giảm liều insulin trước bữa ăn (giảm 50%)
- Khoảng cách tăng liều tối thiểu 3 ngày (để cơ thể kịp thích nghi)

CHỐNG CHỈ ĐỊNH
- Quá mẫn
- Hôn mê hạ đường huyết
- Liệt dạ dày (pramlintid làm giảm nhu động)

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2
Trị liệu đơn => Trị liệu kép => Trị liệu ba => Trị liệu phối hợp đường tiêm
HbA1C ≥ 9% => bắt đầu ngay trị liệu kép
HbA1C ≥ 10%, glucose máu ≥ 300 mg/dL => bắt đầu ngay trị liệu phối hợp đường tiêm

Các yếu tố cần xem xét khi chọn lựa điều trị:
- Hiệu quả giảm glucose huyết
- Nguy cơ gây tụt đường huyết
- Ảnh hưởng đến cân nặng
- Tác dụng không mong muốn
- Giá thuốc: cân nhắc dựa trên chi phí và hiệu quả điều trị
 
- những chất có đánh dấu ô màu cam ở đầu là có nguy cơ gây tụt đường huyết
- nhóm biguanid chỉ còn dùng metformin: có tác dụng giảm sản xuất glucose tại gan, gây toan acid lactic, giảm hấp thu vitamin B12.
- các thuốc gây tăng tiết insulin sẽ dễ gây tụt đường huyết, ảnh hưởng đến cân nặng.
 
- Có thể  chọn 1 trong 2 thuốc trên để điều trị khởi đầu vì có tác dụng giảm nguy cơ tim mạch.

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TRÊN CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ thai nghén
Tình trạng rối loạn dung nạp glucose được chẩn đoán lần đầu lúc mang thai dù cho diễn biến sau đẻ như thế nào
Chế độ ăn + Luyện tập + Thuốc
Phụ nữ đang uống các thuốc điều trị ĐTĐ và có dự định mang thai => Ngừng tất cả các thuốc uống điều trị ĐTĐ 3 tháng trước khi mang thai => Chuyển sang điều trị bằng insulin

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ trẻ em
ĐTĐ typ 1 => Insulin
ĐTĐ typ 2 => Metformin, Insulin
Điều trị khởi đầu bằng insulin
- Chưa phân biệt được ĐTĐ typ1 hay typ 2
- Nồng độ đường huyết ngẫu nhiên ≥ 250 mg/dL (13,9 mmol/L) và/hoặc HbA1C > 9% (75 mmol/mol)
- Có thể ceton (ketosis) hoặc nhiễm toan ceton (ketoacidosis)

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ - Bệnh gan
+ Thuốc uống làm tăng nhạy cảm với insulin:
- Biguanid: metformin
- Thiazolidinedion: pioglitazon
+ Thuốc uống làm tăng tiết insulin có thời gian tác dụng ngắn:
- Sulfonylure: glyburid, gliclazid, glipizid, glimepizid
- Chất tương tự meglitinid: repaglinid, nateglinid


Tụt đường huyết
Bệnh gan
Metformin
+
Tăng nguy cơ nhiễm acid lactic trên BN có bệnh gan tiến triển
Sulfonylurea
++
CCĐ với BN suy gan nặng
Thiazolidinedion
+
Chuyển hóa và thải trừ (55%) đều qua gan => Không điều trị khởi đầu với BN có bằng chứng LS của bệnh gan hoạt động hoặc nồng độ transaminase > 2,5 lần giới hạn trên của bình thường
Các glinid
++
CCĐ với BN suy gan nặng

chất chủ vận receptor GLP-1
- Làm tăng tiết insulin, nguy cơ tụt ĐH thấp
- Exenatid: thải trừ qua thận, t/2 = 2,4h
- Liraglutid: không chuyển hóa và thải trừ qua gan, thận; t/2 = 13h

chất ức chế DPP-4
- Hoạt tính của DPP-4 tăng cao ở BN viêm gan C mạn tính và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
- Sitagliptin (thải trừ phần lớn qua thận) có hiệu quả trong điều trị BN ĐTĐ typ 2 có bệnh gan mạn tính dương tính với HCV

Acarbose
- Ít hấp thu, không được chuyển hóa, thải trừ qua thận
- An toàn với BN suy gan

Insulin
- Chú ý nguy cơ gây tụt đường huyết (do giảm thải trừ)
- Lispro, aspart, glulisine, degludec

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ - Bệnh thận
Bệnh thận tiến triển:
- Giảm thanh thải insulin
- Giảm tân tạo glucosetại thận
=> Tăng nguy cơ tụt đường huyết

Thuốc
Lưu ý trên BN thận
Insulin
Không cần chỉnh liều với GFR > 50 mL/phút/1,73 m2
Giảm 25% tổng liều với GFR 10-50 mL/phút/1,73 m2
Giảm 50% tổng liều với GFR < 10 mL/phút/1,73 m2
Metformin
- Thải trừ qua thận => Điều chỉnh liều theo GFR
- không cần điều chỉnh liều với GFR > 45 mL/phút
- không điều trị khởi đầu hoặc đánh giá nguy cơ/lợi ích với GFR 30-45 mL/phút
- ngừng sử dụng hoặc CCĐ với GFR < 30 mL/phút
Các sulfonylurea
Glypirid
Glymepirid
Bắt đầu với liều thấp để tránh tụt đường huyết

Glyburid
Các chất chuyển hóa có hoạt tính cũng được thải trừ qua thận => tránh sử dụng ở bệnh nhân suy thận
Các glinid
Repaglinid
An toàn, thận trọng với GFR < 30 mL/phút/1,73m2, liều khởi đầu thấp
Nateglinid
Tích lũy chất chuyển hóa có hoạt tính ở BN bệnh thận mạn => tăng nguy cơ tụt đường huyết => không dùng với GFR < 60 mL/phút/1,73m2
TZD
Pioglitazon
Rosiglitazon
Không cần điều chỉnh liều
ức chế α-glucosidase: thải trừ qua thận
Acarbose
Không dùng với GFR < 30 ml/phút/1,73m2
Miglitol
Không dùng với GFR < 25 ml/phút/1,73m2
Ức chế DPP4
Thải trừ chủ yếu qua thận (trừ linagliptin) => điều chỉnh liều theo GFR
Ức chế SGLT2
Có thể gây giảm thể tích nội mạch và tụt HA
- Canagliflozin CCĐ với GFR < 45 mL/phút
-
empagliflozin CCĐ với GFR < 30 mL/phút
- Dapagliflozin tránh điều trị khởi đầu với GFR < 60 mL/phút, không khuyến cáo với GFR 30-60 mL/phút, CCĐ với GFR < 30 mL/phút
Chủ vận GLP1
- Exenatid thải trừ qua thận => không dùng với GFR < 30 mL/phút
- Liraglutid không chuyển hóa và thải trừ qua thận => không cần điều chỉnh liều
Pramlintid
Chuyển hóa và thải trừ tại thận, tuy nhiên không có sự thay đổi SKD trong trường hợp CLcrea giảm => không cần điều chỉnh liều