sử dụng kháng sinh an
toàn – hợp lý
TS.Trần Thanh Tùng
Bộ môn Dược lý - Đại học Y Hà Nội
Nội dung trình bày
1. Đại cương:
- Kháng sinh
- Tình trạng kháng sinh
- Các TD KMM
- Lựa chọn và phối hợp kháng sinh
2. Sử dụng kháng sinh
trên đối tượng đặc biệt:
PNCT, PN cho con bú, TE, Người già, người có bệnh lý đi kèm
Mục tiêu học tập
1. Trình bày được tình trạng kháng kháng sinh hiện nay và các biện pháp đề phòng
2. Trình bày được các tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc kháng sinh và cách đề phòng
3. Trình bày nguyên tắc lựa chọn kháng sinh, phối hợp kháng sinh trong các trường hợp cụ thể
4. Trình bày được các lưu ý khi sử dụng thuốc kháng sinh cho các đối tượng phụ nữ có thai, cho
con bú, trẻ em, người cao tuổi và
người có bệnh lý kèm theo
1. Đại cương
1.1. Kháng sinh
- Khái niệm: Kháng sinh được định nghĩa là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa
học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng
độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm
sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn.
- Ức chế sự phát triển của vi khuẩn => kháng sinh kìm khuẩn (bacteriostatic)
- Huỷ hoại vĩnh viễn được vi khuẩn => kháng sinh diệt khuẩn (bactericidal). Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn của kháng sinh phụ thuộc nồng độ
hoặc thời gian.
1.2. Phân loại kháng
sinh
Dựa vào cơ chế tác dụng:
- Nhóm thuốc ức chế sự tạo vách: beta – lactam, vancomycin
- Nhóm thuốc ức chế tạo màng vi khuẩn: colistin, polymycin
- Ức chế tổng hợp protein vi khuẩn: aminoglycosid, tetracyclin, quinolon
- Ức chế tổng hợp acid nucleic (DNA, RNA): rifampicin, actinomycin
- Ức chế tổng hợp acid folic: sulfamid, trimethoprim
1.3. Kháng kháng sinh
(KKS)
- Khái niệm: KKS
là tình trạng vi khuẩn có khả năng
kháng lại hiệu quả của thuốc và tiếp tục nhân lên trong cơ thể người bệnh ngay cả khi điều trị bằng kháng sinh.
KKS thường là kết quả của việc lạm dụng hoặc sử dụng kháng sinh không đúng cách.
Hiện tượng KKS hiện đang ở mức báo động trên toàn cầu.
- Cơ chế KKS:
+ Ức chế bằng enzym
+ Giảm tính thấm của kháng sinh vào vi khuẩn
+ Biến đổi vị trí gắn kết
+ Bơm đẩy (Efflux)
+ Ức chế bằng enzym:
beta-lactamase, aminoglycosid acetyltranferase,
erythromycin esterase, cloramphenicol acetyltranferase…
+ Giảm tính thấm của
kháng sinh vào vi khuẩn: biến đổi cấu
trúc lỗ của vách tế bào của vi khuẩn làm giảm hoặc ngăn cản sự khuyếch tán kháng sinh vào vị
trí tác dụng.
+ Biến đổi vị trí gắn
kết: làm giảm ái lực của kháng sinh tại
vị trí tác dụng
VD:
. Biến
đổi protein gắn với penicilin (PBP) => Giảm ái lực của các PBP với các thuốc nhóm beta-lactam.
. Biến
đổi ADN-gyrase và topoisomerase IV: đột biến acid amin của trong cấu trúc của các enzym sẽ gây ra hiện tượng đề kháng, giảm hoạt tính của nhóm
quinolon.
+ Bơm đẩy (Efflux)
bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn
=> Kháng sinh không thể đến vị trí tác dụng
- Phân loại đề kháng
* Đề kháng giả:
hiện tượng vi khuẩn vẫn nhạy cảm với kháng
sinh trong phòng thí nghiệm nhưng sử dụng trên lâm sàng không đáp ứng, xảy ra trong các trường hợp:
- Hệ thống miễn dịch suy giảm như bệnh nhân nhiễm HIV, dùng corticoid kéo dài.
- Do kháng sinh không tiếp cận được vi khuẩn: ứ trệ tuần hoàn, vi khuẩn nằm trong tổ chức xơ
dày.
- Do dùng kháng sinh không đúng đường, không đúng liều, dùng sai quy cách.
* Đề kháng thật:
. Kháng thuốc tự nhiên
VD: Vi khuẩn không có vách (Mycoplasma) không chịu tác dụng của kháng sinh có cơ chế tác dụng
lên vách tế bào (beta-lactam).
. Kháng thuốc mắc phải
Là sự kháng thuốc của những vi khuẩn thuộc phổ tác dụng của một kháng sinh nào đó nay đã trở
nên kháng lại (trực khuẩn thương
hàn kháng lại cloramphenicol).
Nguyên nhân kháng thuốc mắc phải do đột biến gen
- Biện pháp hạn chế
KKS
- Chỉ dùng kháng sinh điều trị khi chắc chắn nhiễm khuẩn, không dùng bao vây.
- Chọn kháng sinh theo kháng sinh đồ trong mọi trường hợp có thể, ưu tiên kháng sinh phổ hẹp, đặc
hiệu.
- Dùng kháng sinh đúng liều lượng, đủ về thời gian và phối hợp kháng sinh hợp lý. Tuân thủ các biện
pháp khử khuẩn và vô khuẩn, tránh
lan truyền vi khuẩn đề kháng.
- Giới thiệu, tuyên truyền cho cộng đồng biết về lợi ích và nguy cơ của kháng sinh.
- Tăng cường hệ thống quản lý và phân phối, kiểm soát và hạn chế sử dụng kháng sinh trong chăn
nuôi thú y.
- Thực hiện đúng quy định của BYT: Tất cả các thuốc kháng sinh phải được kê và bán theo đơn. Nâng
cao sự hiểu biết, nắm vững các nguyên
tắc sử dụng kháng sinh an toàn, hợp lý
với các cán bộ y tế.
- Nghiên cứu tìm ra thuốc kháng sinh mới để chống lại các vi khuẩn đề kháng.
1.4. Lựa chọn và phối hợp kháng sinh
Lựa chọn kháng sinh
- Yếu tố người bệnh:
lứa tuổi, tiền sử dị ứng, chức năng ganthận, tình trạng suy giảm miễn dịch, mức
độ nặng của bệnh. Cần lưu ý đối tượng
phụ nữ có thai, cho con bú để cân
nhắc lợi ích/nguy cơ.
- Yếu tố vi khuẩn gây
bệnh: loại vi khuẩn, độ nhạy cảm với kháng
sinh. Cập nhật tình hình kháng kháng sinh để có lựa chọn phù hợp. Lưu ý các biện pháp phối hợp để làm giảm mật độ vi khuẩn và tăng nồng độ kháng
sinh tại ổ nhiễm khuẩn: làm sạch ổ
mủ, dẫn lưu, loại bỏ tổ chức hoại tử…
- Lựa chọn dựa trên
PK/PD của kháng sinh: Chỉ số liên kết đặc
tính dược động học và dược lực học, ký hiệu là PK/PD, được áp dụng để nâng cao tính hiệu quả và an toàn khi sử
dụng kháng sinh.
- Các thông số xác định
hoạt tính kháng khuẩn in vitro
+ MIC (Minimum Inhibitory Concentration) và MBC (Minimum Bactericidal
Concentration)
+ Tác dụng hậu kháng sinh - PAE (Post Antibiotic Effect) là
thông số dược lực học của kháng
sinh, được tính theo đơn vị thời gian
+ Đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh: diệt khuẩn phụ thuộc
vào nồng độ, thời gian.
Phối hợp kháng sinh
Để nâng cao hiệu quả
điều trị, các trường hợp nên phối hợp:
- Tạo
hiệp đồng (synergism)
- Ngừa
xuất hiện chủng vi khuẩn kháng thuốc
- Điều
trị các trường hợp nhiễm khuẩn phối hợp
- Nhiễm
khuẩn nặng.
Cân nhắc khi sử dụng
phối hợp kháng sinh:
- Phối hợp đúng: mang lại lợi ích
- Phối hợp không cần thiết: giảm tác dụng so với dùng một
thuốc do tác dụng đối kháng
(antagonism), tăng các TD KMM, bội nhiễm, tăng chi phí.
Mục đích phối hợp
kháng sinh
- Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng:
VD: streptomycin và rifampicin trong điều trị lao
- Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra:
VD: nhiễm cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí, phối hợp
beta-lactam với metronidazol, trường
hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi…
- Làm tăng khả năng diệt khuẩn:
VD: sulfamethoxazol và trimethoprim (co-trimoxazol) tác động
vào hai điểm khác nhau trong quá
trình sinh tổng hợp acid folic.
(!)
cặp phối hợp kinh điển beta-lactam với aminoglycosid.
2. Sử dụng kháng sinh
cho các đối tượng đặc biệt
2.1. phụ nữ có thai
- Sử dụng thuốc kháng sinh cho phụ nữ có thai cần chú ý đến liều dùng đáp ứng yêu cầu điều trị.
Dùng không đúng có thể gây ra khuyết
tật, dị dạng hay thậm chí tử vong thai nhi.
- Hầu hết các thuốc kháng sinh đều có thể vượt qua được hàng rào rau thai và gây tác hại cho
thai nhi. Mức độ tác hại trên thai
nhi phụ thuộc vào giai đoạn nào của thai kỳ, loại kháng sinh, liều lượng và thời gian sử dụng thuốc.
- Đối
với PNCT, thuốc kháng sinh có thể chia thành 3 nhóm:
Nhóm có thể dùng:
beta-lactam, macrolid.
Nhóm không thể dùng:
phenicol (suy tủy, giảm bạch cầu, hội
chứng xám ở trẻ em), tetracyclin (gây vàng răng ở trẻ em), aminoglycosid (điếc không hồi phục), quinolon (ảnh hưởng đến quá trình cốt hóa của sụn).
Nhóm không nên dùng:
- không
nên dùng trong 3 tháng đầu thai kỳ:
rifapicin
- Không nên dùng cuối thai kỳ: nitrofurantoin, acid nalidixic.
- Không nên dùng giai đoạn đầu và cuối thai kỳ: metronidazol, trimethoprim,
sulfamethoxazol.
2.2. phụ nữ đang cho con bú
Chỉ định dùng kháng sinh trong thời kỳ cho con bú cần phải cân nhắc giữa lợi ích trên người mẹ và nguy cơ của trẻ khi không bú mẹ hoặc khả năng ảnh hưởng của thuốc trên trẻ bú mẹ.
Các nhóm kháng sinh cần
lưu ý sử dụng:
- Các
penicilin và cephalosporin bài tiết
qua sữa mẹ với lượng nhỏ, phù hợp
dùng cho phụ nữ đang
cho con bú. TE bú mẹ có thể gặp TD
KMM: tiêu chảy do kháng sinh làm thay đổi hệ vi khuẩn.
- Trimethoprim-sulfamethoxazol có thể sử
dụng trong thời kỳ cho con bú, hạn
chế sử dụng trên những PN sinh non trước 2 tháng vì thuốc này có thể làm tăng bilirubin trên trẻ bú mẹ
- Tetracyclin chống chỉ định sử dụng trên
phụ nữ cho con bú vì có ái lực cao
với xương và răng mầm.
- Metronidazol gây vị khó chịu, thay đổi
màu sữa, TE có thể từ chối bú mẹ.
-
Kháng sinh nhóm Quinolon chỉ nên được
kê đơn trong trường hợp cân nhắc
giữa lợi ích và nguy cơ, vì có thể gây vấn đề trên khớp của động vật chưa trưởng thành.
2.3. Sử dụng kháng sinh cho TE
- Trẻ em, đặc biệt trẻ
sơ sinh, đáp ứng với thuốc khác người lớn, liều thuốc cần tính theo mg/kg.
- Những loại thuốc kháng sinh không dùng cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ:
+ Cloramphenicol:
Có thể gây hội chứng xám (grey baby syndrome) cho trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đẻ non, dùng kéo dài có thể gây suy
tủy, thiếu máu không hồi phục.
+ Tetracyclin:
Dùng cho trẻ dưới 8 tuổi thuốc làm chậm phát triển xương, làm cho răng có màu vàng xỉn vĩnh viễn, tetracyclin có thể làm tăng áp lực nội sọ ở trẻ sơ sinh.
+ Kháng sinh nhóm Aminoglycosid:
gây điếc cho trẻ sơ sinh.
+ Co-trimoxazol không
nên dùng cho trẻ nhỏ vì dễ gây vàng da và
độc với thận.
+ Acid nalidixic, rifampicin không
nên dùng cho trẻ nhỏ vì có thể gây
vàng da, nhiễm độc gan.
2.4. Sử dụng kháng sinh cho người già
Ở người cao tuổi, mọi chức năng của cơ thể đều bị suy giảm dần, kể cả hệ thống miễn dịch => thận trọng
khi sử dụng kháng sinh.
- Kháng sinh dùng đường
uống :
+ Giảm khả năng hấp thu thuốc ở đường tiêu hóa
+ Thiếu vitamin K do tạp khuẩn đường ruột tổng hợp bị tiêu
diệt + Giảm kali máu ở người dùng
thuốc nhuận tràng kéo dài.
+ Một số vi khuẩn đường ruột giáng hóa digoxin ở ống tiêu
hóa, dùng kháng sinh đào thải qua
đường ruột nhiều sẽ làm tăng hấp thu digoxin
nên làm tăng độc tính.
- Mức độ gắn protein
huyết tương giảm: kháng sinh lưu hành dưới dạng tự do dễ gây độc cho cơ thể.
- Phân phối kháng sinh trong cơ thể người cao tuổi thay đổi
tùy thuộc tính chất của từng loại
thuốc kháng sinh, trạng thái bệnh lý.
- Thuốc ảnh hưởng đến chức năng của gan như sulfamid,
lincomycin, clindamycin, nhóm quinolon
cần thận trọng dùng cho người cao tuổi
có suy gan.
- Đào thải qua thận giảm: thuốc nhóm beta-lactam, aminoglycosid, sulfamid, …do giảm lượng nephron.
- Những loại kháng
sinh cần lưu ý khi sử dụng:
+ Kháng sinh chứa Na+, K+ hàm lượng thấp: dùng liều cao kéo
dài như carboxypenicillin,
penicillin có thể gây độc cho người bệnh.
+ Nhóm aminoglycosid gây độc cho thận, thính giác nên khi
dùng cho người cao tuổi phải được
theo dõi.
+ Carbenicillin, colistin có khả năng làm giảm kali máu, nên
thận trọng khi dùng kết hợp với
các thuốc nhuận tràng, thuốc lợi tiểu, thuốc
glycosid trợ tim...
+ Hạn chế dùng với nhóm cloramphenicol, rifamicin,
nitrofurantoin.
2.5. Sử dụng kháng sinh cho người có bệnh lý đi kèm
* Suy thận
Các bệnh nhân suy thận thường có tình trạng suy giảm miễn dịch
nên tần suất mắc các bệnh nhiễm
khuẩn tăng và cần điều trị bằng kháng sinh.
BN suy thận: rất thận
trọng khi dùng các thuốc
- KS
độc thận: nhóm aminoglycosid, rifampicin, vancomycin.
- Nhóm
kháng sinh aminoglycosid có độc tính thận cao: Ở người suy thận, thời gian bán thải kéo dài, thuốc
tích lũy lại ở thận có thể gây ra ngộ
độc. Nguy cơ ngộ độc thận thường xảy ra hơn ở người huyết áp thấp hoặc người có bệnh về gan, nên phải
giảm liều.
- Nhóm kháng sinh cephalosporin: thế hệ 1 (cephalexin, cefalothin, cephazolin, cephadroxil)
gây độc cho thận, thế hệ 2 - 3 an
toàn hơn. Người già suy thận chức năng thận
yếu, thời gian bán thải của thuốc kéo dài hơn người bình thường 3 - 5 lần, cần hiệu chỉnh liều dựa
trên độ thanh thải creatinin.
- Thuốc gây tinh thể hình kim ở ống thận: Các sulfamind kết tủa trong ống thận. Vì vậy, khi dùng
sulfamid nên uống nhiều nước.
* suy gan
- Suy giảm chức năng gan dẫn đến thay đổi các thông số dược
động học của kháng sinh:
+ Một số kháng sinh dùng đường uống và chịu ảnh hưởng của
chuyển hóa qua gan lần đầu sẽ tăng
nồng độ kháng sinh trong máu.
+ Kéo dài t/2: Tốc độ chuyển hóa thuốc ở gan giảm do suy giảm
hệ enzym chuyển hóa ở gan đồng thời,
do đó làm thời gian tác dụng của
thuốc dài hơn và tăng độc tính của thuốc.
VD: pefloxacin bị chuyển hóa ở gan mạnh trong khi ofloxacin
chỉ chuyển hóa qua gan 5-10 %; ở bệnh
nhân xơ gan, t/2 của pefloxacin tăng
gấp 3-5 lần bình thường trong khi không thay đổi trên bệnh nhân dùng oflxacin.
* suy giảm miễn dịch
- Suy giảm miễn dịch làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn nặng
- Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân suy giảm miễn
dịch là sử dụng kháng sinh phổ rộng, liều cao càng sớm càng tốt, lý
tưởng nhất là trong vòng 60 phút khi có dấu hiệu sốt hoặc nhiễm khuẩn.
- Mục tiêu là phải bao phủ được hầu hết các vi khuẩn gây bệnh.
Khi có kết quả nuôi cấy vi khuẩn,
cần điều chỉnh kháng sinh theo kháng sinh
đồ.
- Dùng kháng sinh để tiêu diệt vi khuẩn giống như trận chiến
giữa con người và vi khuẩn, nếu
chúng ta sử dụng thuốc không hợp lý sẽ giúp
cho vi khuẩn tiếp tục phát triển và sản sinh ra những chủng vi khuẩn siêu kháng thuốc.
