sử dụng glucocorticoid trong điều trị

Bài 11

sử dụng glucocorticoid trong điều trị

Ts.Bs. Phạm Thị Vân Anh

Bộ môn dược lý - Đại học Y Hà Nội

MỤC TIÊU

1. Phân tích được sự lựa chọn loại glucocorticoid, dạng bào chế và cách dùng phù hợp nhất trong từng chỉ định.

2. Trình bày được cách sử dụng các glucocorticoid trong điều trị ở một số đối tượng đặc biệt.

3. Phân tích được các tác dụng không mong muốn và các biện pháp hạn chế tác dụng không mong muốn khi sử dụng glucocorticoid.

ĐẠI CƯƠNG

Corticosteroid 21 carbon.

- Nhóm 1: mineralcorticoid (aldosteron và desoxycorticosteron): chất điện giải, nước.

- Nhóm 2: chuyển hóa đường.

Glucocorticoid: nhịp sinh học: cao nhất 8 giờ, thấp nhất 24 giờ.

Gồm 2 chất cortisol (hydrocortison), cortison.

Chống viêm, ức chế miễn dịch, chống dị ứng yếu nhưng hiệu lực giữ Na+ cao.

TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

- Tác dụng chống viêm

- Tác dụng ức chế miễn dịch

- Tác dụng chống dị ứng

- Ba tác dụng đạt được khi nồng độ cao hơn nồng độ sinh lý.

- Nguy cơ tai biến trong điều trị.

- Lựa chọn thuốc, đường dùng, liều dùng, cách dùng và dạng bào chế phù hợp cho mỗi chỉ định và từng đối tượng.

Một số corticoid thường dùng

Tên thuốc	Tác dụng chống viêm	Tác dụng giữ Na	Thời gian bán thải T/2	Liều tương đương
Tác dụng ngắn (12h)
Cortison Hydrocortison	0,8 1	0,8 1	8-12h 8-12h	25 mg 20 mg
Tác dụng trung bình (12- 36h)
Prednison, Prednisolon Methylprednisolon Triamcinolon	4 5 5	0,8 0,5 0	12-36 12- 36 12- 36	5 4 4
Tác dụng dài (36-54 h)
Betamethason, Dexamethason	25-30	0	36-54	0,75

CÁC CHỈ ĐỊNH THAY THẾ

1. Suy thượng thận nguyên phát:

- Vỏ thượng thận bị rối loạn gây thiếu cả glucocorticoid và mineralocorticoid.

- Corticosteroid ở liều sinh lý như cortisol (loại giữ muối, nước vừa phải) theo nhịp.

- 20 - 30 mg/ngày cho người lớn: sáng 2/3, chiều 1/3.

- Loại tác dụng vừa: prednisolon, methylprednisolon?

- Loại tác dụng dài: dexamethason?

2. Suy vỏ thượng thận cấp tính

- Chuyển hóa; tăng K+ huyết, nhiễm acid, giảm đường huyết.

- Glucocorticoid liều cao, IV sớm càng tốt.

- Ổn định giảm liều, duy trì bằng PO.

- Hydrocortison 100 mg mỗi 6 giờ, nước muối sinh lý và glucose.

3. Suy thượng thận thứ phát:

- Suy thượng thận do rối loạn ở tuyến yên không phải ở vỏ thượng thận.

- Cortisol liều thấp, không cần thêm mineralocorticoid.

4. Tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh:

- Không có cortisol, mất feedback làm vỏ thượng thận sử dụng pregnenolon (tiền chất) để tổng hợp các hormon khác: androgen gây nam hóa, desoxycorticosteron gây tăng huyết áp.

- Tăng tiết ACTH gây phì đại vỏ thượng thận.

- Corticoid liều lớn để ức chế tiết ACTH và phục hồi cortisol huyết (cortisol sinh lý cao).

CÁC CHỈ ĐỊNH CHỐNG VIÊM, CHỐNG DỊ ỨNG VÀ ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

1. Các bệnh cơ xương khớp:

- Dùng liều tấn công cao để nhanh chóng ức chế sự tiến triển bệnh, giảm tối đa tổn thương ở mô viêm.

- Glucocorticoid trung bình, uống: prednisolon, methyl prednisolon liều sinh lý cao, 2-3 lần ngày.

- Riêng với bệnh viêm khớp dạng thấp có thể phải điều trị giảm viêm tại chỗ. Glucocorticoid ngắn hoặc trung bình, khoảng cách 3 tháng.

- Glucocorticoid dạng nhũ dịch, tiêm trong khớp, cạnh khớp, điểm bám gân.

2. Bệnh thận hư nhiễm mỡ

- Glucocorticoid uống, loại trung bình: prednison, prednisolon...

- Liều tấn công 6 tuần, duy trì đến hết 3 tháng.

3. Hen phế quản, COPD

- Glucocorticoid toàn thân: ngăn tiến triển nặng, giảm tử vong. Uống, loại trung bình: prednison, prednisolon, methylprednisolon

- Phòng cơn hen ác tính, nặng,10 - 14 ngày. Dạng tiêm dùng trong cấp cứu.

- Hen phế hạn chế corticoid đường toàn thân.

- Corticoid hít ICS (inhaled corticosteroid) beclomethason, triamcinolon, influnisolid, budesonid, ciclesonid, mometason.

- ADR: khó phát âm ở trẻ em và nhiễm Candida.

Glucorticoid dạng hít và liều dùng trong hen phế quản:

Hoạt chất	Liều 1 lần hít	Liều trung bình
Beclomethason	40 hoặc 80 ug/lần hít	Người lớn ≥ 480 ug Trẻ em ≥ 320 ug
Budesonid DPI	200 ug/lần hít	Người lớn 600-1200 ug Trẻ em 400-800 ug
Flunisolid	250 ug/lần hít	Người lớn: 1000-2000 ug Trẻ em: 100-1250 ug
Fluticason	MDI: 110, 220 ug/lần hít	Người lớn 264-660 ug Trẻ em 176-440 ug
	DPI: 50, 100, 250 ug/lần hít	Người lớn 300-600 ug Trẻ em 200-400 ug

DPI: Dry powder inhaler: ống hít bột khô

MDI: Metered dose inhaler: ống hít định liều

4. Các bệnh ác tính và hệ lympho:

- Phối hợp chống ung thư loại gây độc tế bào: Hodgkin, bạch cầu lympho cấp, đa u tủy. Bệnh tự miễn: giảm tiểu cầu, tăng hủy hồng cầu.

- Loại trung bình: prednison, prednisonlon, methylprednisolon.

5. Viêm mũi dị ứng:

Glucocorticoid tại chỗ dạng xịt mũi: hiệu quả, ít ADR.

6. Các chỉ định khác:

- Viêm loét ruột, bệnh Crohn, bệnh Sarcoid, các bệnh về da và mắt, bệnh viêm da cơ, tổn thương cột sống, ghép cơ quan…

- Glucocorticoid toàn thân, tại chỗ tùy mức độ và vị trí tổn thương.

Glucorticoid và liều dùng dạng xịt mũi:

Hoạt chất	Liều người lớn	Liều trẻ em
Beclomethason	1-2 nhát/1 lỗ mũi, BID 42 ug/nhát. Tối đa 336 ug/ngày	1-2 nhát/1 lỗ mũi, BID
Budesonid	4 nhát/1 lỗ mũi, QD 32 ug/nhát. Tối đa 236 ug	2 nhát/1 lỗ mũi, QD
Flunisolid	2 nhát/1 lỗ mũi, QD 50 ug/nhát. Tối đa 100 ug/1 lỗ mũi/ngày	1 nhát/1 lỗ mũi, TID Tối đa 100 ug/1 lỗ mũi, QD
Fluticason	2 nhát/1 lỗ mũi, BID 50 ug/nhát	1 nhát/1 lỗ mũi, TID
Mometason	2 nhát/1 lỗ mũi, BID 50 ug/nhát. Tối đa 440 ug/ngày	1 nhát/1 lỗ mũi, QD
Triamcinolon	2 nhát/1 lỗ mũi, BID 50 ug/nhát. Tối đa 440 ug/ngày	1-2 nhát/1 lỗ mũi, QD

Glucocorticoid dùng ngoài da:

Dựa vào độ mạnh yếu của chế phẩm:

- Loại rất mạnh: thời gian ngắn, diện hẹp (sẹo lồi, vảy nến, lupus, lichen).

- Loại trung bình và yếu: thích hợp cho trẻ em, vùng da mặt hoặc người lớn có tổn thương rộng.

Lựa chọn dựa vào dạng bào chế:

- Thuốc mỡ (ointment): tá dược thân dầu: vaselin, lanolin, mỡ, sáp thích hợp cho các vùng da khô, sần sùi, sừng hóa, mạn tính như vảy nến, không thích hợp nách và háng.

- Dạng kem (cream): mềm, mịn, tá dược là nhũ tương các vết thương chảy nước, cấp tính.

- Lotion, gel: nơi có lông tóc.

Lựa chọn glucocorticoid phụ thuộc vào vị trí bôi:

- Vị trí giải phẫu dẫn đến đặc điểm của lớp sừng và lipid cấu trúc da khác nhau, ảnh hưởng đến sự xâm nhập và hấp thu.

- VD: Lòng bàn tay, lòng bàn chân (0,1-0,8%), cánh tay (1%), mặt (10%), da đầu 4%. Các khu vực: bìu, mí mắt hấp thu đến 40%.

- Glucocorticoid tại chỗ mạnh, kéo dài nên tránh dùng cho các vị trí này.

- Khi bôi trên da nếu băng ép chặt làm tăng hấp thu.

Phân loại mức độ tác dụng của glucocorticoid đường bôi:

Hiệu lực	Nhóm	Dược chất	Dạng bào chế, nồng độ
Rất mạnh	1	Clobetasol propionate Diflorasone diacetat	Kem 0,05% Thuốc mỡ 0,05%
Mạnh	2	Amcinonid Betamethasone dipropionat Desoximetason Fluocinonid Halcinonid	Thuốc mỡ 0,1% Thuốc mỡ 0,05% Kem; thuốc mỡ 0,025% Kem, thuốc mỡ, gel 0,05% Kem, 0,1%
	3	Betamethason dipropionat Etamethason valerat Diflorason diacetat Triamcinolon acetonid	Kem, 0,05% Thuốc mỡ 0,1% Kem 0,05% Thuốc mỡ, 0,1%
Trung bình	4	Desoxi metason Fluocinolon acetonid Fludroxycortid Hydrocortisonvalerat Triamcinolonacetonid	Kem, 0,05% Thuốc mỡ 0,025% Thuốc mỡ 0,05% Thuốc mỡ 0,2% Kem, 0,1%
	5	Etamethasondipropionat Betamethasonvalerat Fluocinolonacetonid Fludroxycortid Hydrocortisonebutyrat Hydrocortisonevalerat Triamcinolonacetonid	Lotion 0,02% Kem, 0,1% Kem, 0,025% Kem, 0,05% Kem, 0,1% Kem, 0,2% Lotion, 0,1%
Yếu	6	Betamethason valerat Desonid Fluocinolon acetonid	Lotion, 0,05% Kem, 0,05% Dung dịch 0,01%
	7	Dexamethason phosphat Hydrocortison acetat Methylprednisolon acetat	Kem 0,1% Kem 1% Kem, 0,25%

Glucocorticoid dùng cho mắt:

- Glucocorticoid dạng bào chế nhỏ mắt, tra mắt: giảm viêm, giảm phù nề, xung huyết.

- Gồm: dexamethason, fluocinolon, loteprenol, difluprenat, fluorometholon, medryson và triamcinolon.

- Nhiều ADR: tăng nhãn áp: thường gặp trên người cận thị, đái tháo đường. Gây đục thủy tinh thể, bội nhiễm vi khuẩn, virus hoặc nấm và nguy cơ thủng giác mạc ở bệnh nhân nhiễm Herpes simplex mắt, loét giác mạc.

Mức liều glucocorticoid (theo prednison):

Mức liều	Liều theo diện tích da (mg prednison/m2/24h)	Liều theo cân nặng (mg/kg/ngày)	Mức độ bão hòa receptor (% thụ thể)
Thấp	< 5	0,1-0,25	< 50
Trung bình	5-20	0,5	(50 - 100]
Cao	> 20	1-3	100
Rất cao	> 50	15-30	100

SỬ DỤNG GLUOCORTICOID CHO ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Trong thời kỳ mang thai:

- FDA: mức C. Cân nhắc khi sử dụng corticoid trong thời kỳ mang thai.

- Dược động học của corticosteroid thay đổi. Glucocorticoid không gây quái thai.

- Nên dùng prednison, prednisolon vì ít qua nhau thai.

- Nguy cơ vỡ màng ối sớm, sinh trẻ nhẹ cân.

- Corticosteroid fluor hóa: fludrocortison, triamcinolon, betamethason, dexamethason dễ dàng qua nhau thai không nên sử dụng.

Trẻ em và trẻ sơ sinh:

- Glucocorticoid loại fluor hóa có nguy cơ cao gây suy vỏ thượng thận.

- Glucocorticoid liều cao, dài ức chế phát triển chiều cao của trẻ em do ức chế tác dụng phát triển xương và sụn.

- Cân nhắc dùng glucocorticoid.

- Nếu phải dùng liều cao nên cách nhật.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN – XỬ TRÍ

1. Suy vỏ thượng thận:

- Dùng kéo dài, đường dùng, liều, cách dùng, loại thuốc nguy cơ gây suy vỏ thượng thận khác nhau.

- Đường tiêm ức chế mạnh nhất, uống, tại chỗ.

- Corticoid ngắn, trung bình, liều sinh lý ít gây ức chế vỏ thượng thận hơn.

- Chia nhỏ liều/ngày, dùng trước khi ngủ gây suy vỏ thượng thận hơn liều duy nhất buổi sáng.

- Trên 3 tuần bắt buộc ngừng từ từ để vỏ thượng thận hoạt động trở lại.

- Dùng cách ngày giảm độc tính do làm hồi phục chức năng trục dưới đồi - tuyến yên, giảm nguy cơ chậm phát triển ở trẻ em.

2. Loãng xương:

- Liều trên sinh lý, kéo dài.

- Tăng hủy cốt bào (tăng bài tiết PTH, giảm calci huyết dẫn đến tiêu xương).

- Giảm chức năng tạo cốt bào, giảm hấp thu calci ở ruột, tăng bài xuất calci qua nước tiểu.

- Người cao tuổi, phụ nữ sau mãn kinh nguy cơ gãy xương cao.

- Theo dõi tỉ trọng xương, giảm liều đến thấp nhất, thay đổi lối sống, bổ sung calci (1200mg/ngày, vitamin D 400 UI/ngày)

- Điều trị thay thế hormon: tibolon hoặc SERMS

3. Bệnh Cushing

Dùng kéo dài sẽ gây bệnh Cushing, ngừng thuốc phải giảm liều từ từ.

4. Loét dạ dày tá tràng:

- Chú ý tiền sử

- Phối hợp glucocorticoid với NSAID tăng nguy cơ loét.

5. Tăng đường huyết và đái tháo đường

- Tăng nguy cơ biến cố tim mạch.

- Ăn ít đường, glucid; tăng vận động, tăng liều insulin.

6. Rối loạn dịch và chất điện giải:

- Giữ nước và rối loạn điện giải: tăng Na+, giảm K+ và calci.

- Nguy cơ tăng huyết áp và phù.

- Hạn chế ăn muối, dùng thực phầm giầu kali, calci.

- Chọn glucocorticoid ít tác động lên chuyển hóa muối nước (theo bảng đã nêu ở trên).

7. Trên mắt:

- Tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể (đường toàn thân hay tại chỗ).

- Nguy cơ thủng giác mạc trên bệnh nhân bị Heppes và có vết xước giác mạc.

- Nguy cơ nhiễm nấm và vi khuẩn khi dùng dài.

8. Trên da:

- Chậm liền sẹo: ức chế phân chia tế bào da và biểu bì.

- Dùng bôi ngoài da loại tiềm lực mạnh vẫn gây ức chế trục dưới đồi tuyến yên, Cushing, chậm tăng trưởng.

- ADR: teo, mỏng, đỏ, rạn da, giãn mạch, làm trầm trọng trứng cá đỏ, mất sắc tố, nhiễm khuẩn, nấm.

- Nhờn thuốc nhanh: không đáp ứng sau một thời gian ngắn sử dụng và tái phát bệnh.

- Dùng loại yếu nhất khi khởi đầu (xem bảng đã nêu ở trên).

Tài liệu tham khảo:

1. Hoàng Thị Kim Huyền, J. Brouwers (2014), Dược lâm sàng- Những nguyên lý cơ bản và sử dụng thuốc trong điều trị, tập 2, Nhà xuất bản Y học.

2. Đào Văn Phan (2015), Dược lý học, Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam.

3. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition.

4. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (2015), Basic and Clinical Pharmacology, 13th edition, McGraw-Hill Companies, Inc.

5. Arthur J, Darrell R. (2007), Principles of clinical pharmacology, second edition, Elsevier Edition.

6. Rang and Dale (2013), Pharmacology, 7th edition, Elsevier.

7. Ritter JM, Lewis LD, Mant TGK, Ferro A (2008), A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 5th edition, Hodder Arnold, part of Hachette Livre UK.