2019-01-03

dược động học lâm sàng



bài 1
DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG
PGS.TS. Nguyễn Trọng Thông
Bộ môn Dược lý - Đại học Y Hà Nội

Mục tiêu học tập
1. Phân tích được quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc ở người bình thường và những đối tượng đặc biệt.
2. Ứng dụng được các quá trình dược động học trong sử dụng thuốc an toàn và hợp lý

NỘI DUNG TRÌNH BÀY
1. Đại cương dược động
2. Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học
3. Sự hấp thu thuốc
4. Sự phân phối thuốc
5. Sự chuyển hóa thuốc
6. Sự thải trừ thuốc
7. Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

====================
Phần 1. ĐẠI CƯƠNG DƯỢC ĐỘNG HỌC

1. MỘT SỐ KHÁI NIỆM

1.1. Dược lý học (Pharmacology) bao hàm mọi nghiên cứu về sự tương tác của thuốc với các quá trình sống.
Dược lý học gồm:
+ dược động học: tác động của cơ thể lên thuốc
+ dược lực học: tác động của thuốc lên cơ thể

1.2. Pharmacology và Pharmacy
* Dược học (Pharmacy) là khái niệm chỉ một lĩnh vực nghề nghiệp và nghiên cứu thuốc.
+ Người làm việc trong lĩnh vực dược học gọi là: Dược sỹ (pharmacist).
+ Bao gồm: Dược lý, Dược động học, bào chế (pharmaceutics), dược lâm sàng, dược liệu, hóa dược….
* Dược lý học (Pharmacology) là một chuyên ngành khoa học nghiên cứu tương tác giữa Thuốc <=> cơ thể. Là một phần của dược học và y học, bao gồm:
+ Nghiên cứu in Vitro:
+ Hậu quả của tương tác đến chức năng bình thường và bệnh lý….?
+ Người làm trong Lĩnh vực dược lý học: pharmacologist

1.3. Dược lý lâm sàng (clinical pharmacology)
Là một lĩnh vực khoa học của dược lý học, nghiên cứu sử dụng thuốc trên người, bao gồm:
- Dược lực học
- Dược động học
- Kê đơn thuốc an toàn và hợp lý
- Phát hiện, theo dõi, xử trí ADR
- Độc chất học
- Tương tác thuốc
- Dược lý phân tử
- Dược lý di truyền
- Phát triển thuốc mới.

1.4. Dược lâm sàng (clinical pharmacy)
Là ngành khoa học giúp tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trên lâm sàng, bao gồm:
- Đánh giá các vấn đề sức khỏe của người bệnh, giúp tối ưu hóa sử dụng thuốc.
- Đánh giá tác dụng của thuốc trên người bệnh
- Tư vấn cho thầy thuốc lựa chọn thuốc phù hợp với từng cá thể người bệnh.
- Tư vấn sử dụng thuốc cho người bệnh.

2. CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

2.1. CẤU TRÚC MÀNG TẾ BÀO
Để thuốc thực hiện được các quá trình dược động học thì cần có tỷ lệ tan trong lipid và nước thích hợp, vượt qua các màg tế bào

2.2. Sự hấp thu: vận chuyển thuốc từ nơi tiếp xúc vào máu

2.2.1. Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học
- Ẩm bào
- Lọc
- Vận chuyển thuốc bằng khuếch tán thụ động
- Vận chuyển nhờ chất mang:
. Vận chuyển tích cực
. Vận chuyển thuận lợi

* Ẩm bào (thực bào):
- Màng tế bào bọc phân tử thuốc đưa vào bào tương.
- Enzym trong lysosom thủy phân, giải phóng thuốc


* Vận chuyển bằng cách lọc qua các ống dẫn
TLPT 100-200 daltons + tan trong nước, ít tan trong lipid, phụ thuộc áp xuất lọc, dạng tích điện.

* Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động (simple diffusion)
-Tỷ lệ tan trong nước/ lipid thích hợp, đi từ nơi cao đến nơi thấp, không cần ATP.
- Sự tan trong lipid, nước thay đổi theo pH.

Đối với chất acid
pKa = pH+ log ([Phân tử]/[ion])
Ở pH kiềm => ion hóa nhiều, tan mạnh trong nước
Ở pH acid ngược lại.
=> tăng hấp thu pH < pKa
=> tăng thải trừ pH > pKa

Đối với chất kiềm
pKa = pH+ log ([ion]/[Phân tử])
Ở pH acid => ion hóa nhiều, tan mạnh trong nước
Ở pH kiềm ngược lại
=> tăng hấp thu pH > pka
=> tăng thải trừ pH < pKa

pH ở một số ngăn sinh lý
Huyết tương: 7,35 - 7,45
Nước tiểu: 5,5 - 7,8
Dịch vị: 1,2 - 1,4
Bào tương: 7,2 - 7,4
Dịch Ruột: 7,5 - 8,0

* Vận chuyển nhờ chất mang (carrier):
Đặc điểm:
- Có sẵn trên màng tế bào
- Có tính bão hòa: chất vận chuyển có hạn
- Có tính đặc hiệu tương đối
- Có tính cạnh tranh
- Có thể bị ức chế hoặc tăng sinh
Có 2 loại:
- Vận chuyển thuận lợi (facilitated diffusion)
+ Vận chuyển theo chiều bậc thang nồng độ
+ Không cần năng lượng
- Vận chuyển tích cực thực thụ
+ Vận chuyển ngược bậc thang nồng độ
+ Cần có năng lượng

2.2.2. Các đường sử dụng
- IV (tiêm tĩnh mạch)
- IM (bắp), SC (dưới da)
- Hít - inhalation
- Qua da - transdermal
- Uống (PO)
- Dưới lưỡi - sublingual
- Trực tràng

* Sự hấp thu thuốc theo đường uống
Ưu điểm: hấp thu dễ dàng vì là đường tự nhiên
Nhược điểm: pH khác nhau, nhiều enzym tiêu hóa, nhiều thuốc gây kích ứng niêm mạc, dễ tạo phức với các chất trong thức ăn => khó hấp thu.
+ Niêm mạc miệng: thuốc trực tiếp vào tĩnh mạch lưỡi => không bị mất tác dụng lần đầu qua gan => tác dụng nhanh: Adalat, nitroglycerin…
- Kích thích tiết nước bọt
+ Ở dạ dày:
- pH 1,2 - 2,0: tăng hấp thu các acid yếu: aspirin, barbiturat
- Thời gian lưu ở dạ dày ngắn: 0-3 giờ, đói hấp thu nhanh nhưng kích ứng.
- Niêm mạc dạ dày chứa nhiều cholesterol, nhu động nhanh, mạnh, diện tích hấp thu nhỏ
+ Ở ruột non:
- pH thay đổi: tá tràng 5-6, hỗng tràng 6-7, hồi tràng 7-8
- Nhiều vi nhung mao, nhiều mạch máu => diện tích hấp thu > 40 m2, dài, nhu động nhẹ nhàng, xếp gấp khúc => thời gian lưu 3-4 giờ.
+ Ở ruột già (trực tràng):
- Thời gian lưu ngắn, diện tích hấp thu nhỏ hơn ruột non => hấp thu không hoàn toàn.

* Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm
+ Qua tiêm bắp:
Ưu điểm: Không bị phá hủy bởi acid, enzym, chuyển hóa lần đầu qua gan, ảnh hưởng của thức ăn…=> thuốc hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn.
Nhược điểm: Thực hiện phức tạp, gây đau, có thuốc gây hoại tử (calciclorid, ouabain)
+ Qua tiêm dưới da:
Ít mạch máu => hấp thu chậm nhưng duy trì nồng độ thuốc kéo dài
Nhiều thần kinh cảm giác gây đau nhiều
+ Qua da: phụ thuộc nhiều vào tá dược, cấu trúc, trạng thái sinh lý, bệnh lý của da.
+ Qua niêm mạc hô hấp: chỉ chất ở dạng bay hơi, diện tích phổi 80-100 m2, không qua gan => hấp thu nhanh. Có một số thuốc ít hấp thu, dùng tại chỗ.

2.2.3. Diện tích dưới đường cong (AUC)

2.2.4. Sinh khả dụng (F)
* là % dạng còn hoạt tính trong vòng tuần hoàn so với liều đã dùng.
F ampicilin = 49
F amoxicilin = 90
Sinh khả dụng: % còn hoạt tính, Tmax, C max

* Sinh khả dụng tuyệt đối (Fabs.):
F các đường dùng khác / F tĩnh mạch
Fabs. > 50% đạt hiệu quả, > 80% tốt, <50% kém.
Ưu tiên chọn Fabs. cao, nếu Fabs. >80% ưu tiên dùng uống.

* F tương đối: bản chất là nghiên cứu BE => chọn thuốc.

2.2.5. Tương đương sinh học (BE)
BE: đánh giá gián tiếp hiệu quả điều trị giữa thuốc generic với thuốc gốc của nhà phát minh hoặc thuốc có uy tín trên thị trường thông qua AUC (Tmax, Cmax), sinh khả dụng.
BE = F của hãng A / F của thuốc phát minh
BE = AUC hãng A / AUC hãng B
Khi AUC, Frel. khác nhau 80-125% thì được gọi là tương đương.

2.3. Phân phối: Thuốc trong máu và đi vào tổ chức

2.3.1.Thuốc lưu hành trong máu:
Trong máu: D + Prot. <=> D-Prot.
- Acid gắn albumin, base gắn globulin.
- Số lượng vị trí hằng định, đặc hiệu tương đối: => cạnh tranh: Phenylbutazon và warfarin
- Trong điều trị: lúc đầu dùng liều tấn công, sau đó dùng liều duy trì ổn định tác dụng.


2.3.2 . Ý NGHĨA CỦA SỰ GẮN VÀO PROTEIN
Dạng tự do: có tác dụng
Dạng kết hợp thuốc - Prot.:
+ Kho dự trữ thuốc => C ở trạng thái cân bằng.
+ Không có tác dụng.
+ Làm chậm thải trừ
+ Hapten-Prot.=> kháng nguyên => tăng dị ứng.

Ý nghĩa gắn protein huyết tương:
- Suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già..., thay đổi tỷ lệ gắn thuốc vào prot. => chỉnh liều thuốc.

Sự phân phối thuốc vào các cơ quan: Não, rau thai, sữa…

Sự phân phối lại:
Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác dụng trên thần kinh trung ương và dùng thuốc theo đường tĩnh mạch.
VD: gây mê bằng thiopental

2.3.3.Thể tích phân phối
Vd (volume of distribution): V biểu kiến (tưởng tượng) để: Cmáu = C tổ chức

Cách tính Vd:

Vd = A (lượng thuốc đưa vào cơ thể) mg / Cp (nồng độ thuốc trong máu) mg/ml

Vd = F.D / (AUC.Kel)
Ghi chú:
F: sinh khả dụng
D: liều dùng
Kel.: hằng số tốc độ thải trừ

Vd = Clt.t/2 / 0,693
Ghi chú:
- Clt: độ thanh thải toàn phần
- T/2: thời gian bán thải

Ý nghĩa của Vd: Chỉnh liều, khoảng cách liều, quyết định lọc máu

Thể tích của nước trong cơ thể: 50 lít, trong đó:
Huyết tương 3 lít
Ngoại bào: 15 lít
Trong tế bào: 25 lít

Vd = thể tích huyết tương => thuốc chỉ nằm trong máu.
Vd > V huyết tương => thuốc không chỉ nằm trong máu mà còn đi vào các tổ chức. Vd càng lớn, [C] trong máu càng thấp.

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố:
* Sự thay đổi tỷ lệ lipid và nước trong cơ thể
Tỷ lệ lipid - nước trong các cơ quan khác nhau và theo tuổi:

Tuổi _ tỷ lệ lipid % _ tỷ lệ nước %
Sơ sinh thiếu tháng _ 12 _ 85
Sơ sinh _ 15 _ 75
12-18 tuổi _ 18 _ 60
18-60 tuổi _ 12-25 _ 60
Cao tuổi _ 35-45 _ 53

Ví dụ về sự thay đổi tỷ lệ lipid và nước trong cơ thể ảnh hưởng đến phân phối thuốc:
- Theophylin, gentamicin tan mạnh trong nước => tăng phân bố vào tổ chức nhiều nước => tăng Vd của trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ, giảm Vd ở người cao tuổi.
- Thiopental: tăng Vd ở người lớn, giảm Vd ở trẻ em, đặc biệt ở trẻ sơ sinh.
- Mất nước: giảm Vd các thuốc tan mạnh trong nước => dễ ngộ độc kháng sinh aminosid.

2.4. Chuyển hóa

Mục đích: giúp thuốc chuyển từ tan trong lipid => tăng tan trong nước
Một thuốc có thể chuyển hóa ở nhiều cơ quan, qua nhiều phản ứng khác nhau, chủ yếu ở gan
Gồm 2 giai đoạn: Thuốc bị chuyển hóa bởi nhiều phản ứng khác nhau:
- Phản ứng giai đoạn I
- Phản ứng giai đoạn II

2.4.1. Phản ứng chuyển hóa giai đoạn (pha) I
- Phản ứng oxy hoá, đặc biệt qua Cyt P450 (oxidase)
- Phản ứng khử: Reductase
- Phản ứng thủy phân: Hydroxylase, esterase…

* Cytocrom P-450
- Họ enzym oxy hóa thuốc, nhiều isoenzym (CYP), có 5 dưới họ: A,B,C,D,E. số trước dưới họ là họ gen, sau dưới họ là gen mã hóa (CYP2E1 chuyển hóa paracetamol, CYP3A4 chuyển hóa 3/4 các thuốc)
- Hemprotein, gắn với CO có độ hấp phụ max ở λ = 450nm.
- Gắn vào lưới nội bào nhẵn.

Hậu quả của chuyển hóa giai đoạn I
- Bộc lộ các nhóm chức: OH, NH2. SH, COOH
- Đa số mất tác dụng hoặc độc tính: Acetylcholin => acid acetic + cholin
- Vẫn giữ nguyên tác dụng: Phenylbutazon => oxyphentazon
- Mới có tác dụng: Phenacetin => paracetamol
- Tạo ra chất có độc tính: paracetamol => NAPQI

2.4.2. Phản ứng pha 2: liên hợp với các chất nội sinh
Acid glucuronic: thường gặp nhất
Glycin: ít xảy ra với thuốc, chủ yếu là chất nội sinh
Glutathion: phản ứng khử độc
Acid sulfuric:
Acid acetic: sulfonamid => sỏi thận
Kết quả: tăng trọng lượng phân tử, tăng tan trong nước, mất tác dụng => dễ đào thải (lưu ý có chu kỳ gan ruột.)

2.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa
- Cấu trúc hóa học
- Tuổi (trẻ em, người già), giới (nam, nữ)
- Chất ngoại lai: cảm ứng enzym (phenobarbital, phenytoin, spirinolacton, griseofulvin, rifamycin, rượu, DDT, thuốc lá) hoặc ức chế enzym (cloramphenicol, cimetidin, INH, erythromycin, miconazol, nước ép bưởi chùm)
- Di truyền: chuyển hóa nhanh, chậm (INH, omeprazol, rượu…)
- Bệnh lý: suy gan, thận, tim, suy dinh dưỡng…

2.5. Thải trừ
Thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể qua nhiều đường, nhiều dạng chất khác nhau
Chính: thận, gan
Phụ: phổi, đường khác (sữa, nước bọt, mồ hôi)

2.5.1.Thải trừ qua thận
- Quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước, gồm:
+ Lọc qua cầu thận: dạng thuốc tự do, trọng lượng phân tử thấp, phụ thuộc áp suất lọc
+ Tái hấp thu (khuếch tán thụ động) qua ống thận: Thuốc tan trong lipid, không bị ion hóa ở pH nước tiểu (pH = 5 -6): phenobarbital, salicylat => Thay đổi pH máu, nước tiểu => Thay đổi tái hấp thu qua ống thận
+ Bài tiết qua ống thận:
. Vận chuyển tích cực: Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin và probenecid có chung hệ vận chuyển tại ống thận.
- Trong trường hợp suy thận, cần giảm liều thuốc dùng

2.5.2. Thải trừ thuốc qua các con đường khác:
Thải trừ qua mật: trọng lượng phân tử lớn (300g/mol), dạng liên hợp với acid glucuronic, chu kỳ gan ruột => tắc mật giảm bài tiết, dùng kháng sinh uống phổ rộng => loạn khuẩn chí => rối loạn chu kỳ gan ruột.
Thải trừ qua phổi: thuốc bay hơi
Thải trừ qua sữa: pH 6,4-6,7=> chất kiềm dễ đi qua, thuốc chủ yếu tan mạnh trong lipid (barbiturat, NSAIDS, diazepam, tetracyclin, phenytoin), (tỷ lệ 1%).
Thải trừ qua các đường khác: qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lông, tóc, móng), tuyến nước bọt. Ít có ý nghĩa về mặt điều trị.

2.5.3. THỜI GIAN BÁN THẢI (T/2)
Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảm còn 50% hay đã được thải ra khỏi cơ thể 50%.
t/2 = 0,693* Vd / CL
t/2 = 0,693 / k (k là hằng số thải trừ)

Css = 1,44 × F. D.T/2 : Vd : τ
+ Css: Nồng độ ở trạng thái ổn định
+ F: sinh khả dụng
+ D: liều dùng
+ T/2: thời gian bán thải
+ Vd: thể tích phân bố
+ τ : khoảng cách giữa các liều.

Hằng số thải trừ của một số thuốc ở người bình thường (Kn) và suy thận (Km):
Thuốc
Kn
Km
Peniciclin
1,4
0,03
Ampicilin
0,6
0,11
Tetracyclin
0,08
0,008
Cloramphenicol
0,3
0,2
Streptomycin
0,27
0,01
Gentamicin
0,3
0,02
Digoxin
0,004
0,003
K-Strophantin
0,05
0,012
Kanamycin
0,25
0,01

+ Sử dụng chọn khoảng cách giữa các liều, điều chỉnh liều.
- T/2 ngắn: 4-6h dùng nhiều lần/ ngày
- T/2: 12-24h khoảng cách dùng bằng t/2
-T/2: > 24h mỗi ngày dùng 1 lần
- Ngừng thuốc thời gian >7 lần t/2: 99% thải trừ hết.

+ Xác định khoảng thời gian đạt nồng độ ổn định: Khi truyền liên tục với thời gian = 5 t/2.

2.5.4. Độ thanh thải thuốc
Độ Thanh thải: CL (mL/phút) = Tốc độ bài xuất thuốc V (mg/phút) / Cp (mg/mL)
=> Tính liều thuốc:
Cl thuốc = F.D / AUC => Dose = Cl. AUC / F

Độ thanh thải thuốc tương ứng với độ thanh thải creatinin => dựa vào Clcr. để chỉnh khoảng cách (K) giữa 2 lần dùng thuốc.
K= ln(C1/C2) : 0,693 x T/2

====================
Phần 2. DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG Ở ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

1. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng gan
1.1. Chức năng gan:
- Chuyển hóa chất protein, glucid, lipid
- Chuyển hóa bilirubin, bài tiết acid mật, muối mật
- Chuyển hóa các chất ngoại sinh trong đó có thuốc
- Khử độc, đông máu

1.2. Thay đổi sự hấp thu
Ví dụ
Giảm hấp thu ở đường tiêu hóa thuốc tan mạnh trong lipid
Vitamin A, D, E, K
Tăng F, thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh (first pass metabolism)
Propranolol, nitroglycerin, morphin, nifedipin, labetalol, verapamil

1.3.Thay đổi sự phân phối thuốc
Hậu quả
Giảm protein máu( albumin)
tăng Vd thuốc acid,  có tỷ lệ gắn cao trên 90%.
Do ứ trệ dịch ngoại bào
tăng Vd các thuốc tan mạnh trong nước.
1.4. Thay đổi sự chuyển hóa
Giảm số lượng, hoạt tính enzym
giảm tác dụng những tiền thuốc( prodrugs)
tăng tác dụng thuốc chuyển hóa mạnh

1.5. Thay đổi sự thanh thải thuốc qua gan
- Giảm tổng hợp protein
- Giảm chuyển hóa
- Giảm lưu lượng máu qua gan
- Giảm tạo acid mật, muối mật
- Giảm lưu lượng mật

1.6. Sử dụng thuốc ở người suy gan:
Nguyên tắc:
- Chọn thuốc ít chuyển hóa pha I ở gan, ít thải trừ qua mật, chọn thuốc thải chủ yếu qua thận.
- Chọn thuốc ít gắn vào protein, đặc biệt là gắn vào albumin.
- Tránh chọn thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh.

2. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng thận
2.1. Chức năng thận:
- Bài tiết các chất nội sinh, ngoại sinh
- Chuyển hóa các chất
- Nội tiết- sản sinh hồng cầu: erythropoietin
- Điều hòa thăng bằng nội môi (nước, điện giải, thăng bằng kiềm toan)

2.2. Thay đổi sự hấp thu
Hậu quả
- Ứ trệ tuần hoàn
Giảm tiêm bắp, dưới da
Tăng AUC qua đường uống
2.3. Thay đổi sự phân bố
- Giảm protein
Tăng nồng độ thuốc tự do
- Tăng chất nội sinh: ure, creatinin, acid béo
Tăng Vd
2.4.Thay đổi chuyển hóa
- Giảm số lượng hoạt tính enzym
Giảm chuyển hóa vitamin D

2.5. Thay đổi sự thải trừ thuốc
Hậu quả
- Giảm sức lọc cầu thận
- Giảm bài tiết
- Giảm thanh thải (Cl) => t/2 dài với các thuốc thải chủ yếu qua thận
t/2 = 0.693 * Vd / Cl
- Giảm thanh thải (Cl) => liều thuốc (D) không đổi, AUC sẽ tăng, nguy cơ tích lũy và độc tính
AUC = F * D / Cl
- t/2 ít thay đổi với các thuốc thải chủ yếu qua mật

Thay đổi t/2 của một số thuốc ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối
Kháng sinh
Thời gian bán thải( t/2 h)
Người bình thường
Suy thận giai đoạn cuối
Amikacin
1.4-2.3
17-150
Gentamicin
1.8
20-60
Tobramycin
2.5
27-60
Azithromycin
10 - 60
?
Clarithromycin
2.3 - 6
22
Ciprofloxacin
3-6
6-9
Moxifloxacin
12
14.5-16.2
Norfloxacin
3.5 - 6.5
8
Ofloxacin
5-8
28-37
Vancomycin
6-8
200-250
Cefaclor
1
3
Cefazolin
2
40-70
Cefepim
2.2
18
Cefotaxim
1
15
Ceftazidim
1.2
13-25
Ceftriaxon
7-9
12-24
Cefuroxim
1.2
17
Cefoperazon
1.6-3
Không đổi
Sulbactam
1
10-21
Imipenem
1
4
Meropenem
 1.1
6-8

Phân loại mức độ suy thận theo Clcr.
Mức độ suy thận
Độ thanh thải creatinin (ml/phút)
1
≥ 90
2
60 to 89
3
30 to 59
4
15 to 29
5
< 15 (phải lọc máu)

2.6. Sử dụng thuốc ở người suy thận:
2.6.1.Nguyên tắc:
- Chọn thuốc ít thải trừ qua thận
Ví dụ:
DX fibric 60 – 90%
DX statin 2 – 20%
- Không chọn, không phối hợp thuốc có độc tính trên thận
2.6.2. Nguyên tắc chỉnh liều thuốc
- Giảm liều
- Kéo dài khoảng cách giữa các liều

Một số thuốc tránh và thận trọng khi dùng ở người suy thận
Nhóm thuốc
Các thuốc
Kháng sinh
Aminoglycosid, vancomycin, sulfamethoxazole, amphotericin B
Kháng virus
Foscarnet, indinavir, cidofovir
Chống đông
Heparin TLPT thấp, warfarin
Trợ tim
Digoxin, sotalol,  ACEI, chẹn AT2, ức chế renin
TKTW
Amisulprid, gabapentin, lithium, levetiracetam, topiramat, vigabatrin
Opioid
Morphin, meperidin, prophoxyphen
Hạ glucose máu
Metformin, glyburid, insulin
Điều trị gout
Allopurinol, colchicin
Khác
NSAID, MTX, penicillamin

2.6.3. Các bước chỉnh liều:
- Bước 1: Đánh giá tỷ lệ suy thận của bệnh nhân so với người bình thường:
Rf = Clcre. Suy thận / Clcre. bình thường (80-120 ml/phút)
- Bước 2: Tính hệ số hiệu chỉnh Q
Q = 1- Fe.(1-Rf)
(Fe = tỷ lệ thuốc bài xuất qua thận còn hoạt tính)
- Bước 3:
+ Giảm liều nhưng vẫn giữ khoảng cách liều:
Liều (suy thận) = Liều (bình thường) * Q
+ Kéo dài khoảng cách giữa các liều nhưng giữ nguyên liều:
T suy thận = T bình thường / Q
+ Vừa giảm liều vừa kéo dài khoảng cách liều
Nhược điểm: Giảm liều không đạt được C điều trị, C lần đầu quá cao khi giữ liều kéo dài khoảng cách => Chọn vừa giảm liều vừa kéo dài khoảng cách liều bằng cách chọn hệ số Q trung gian, ví dụ Q = 1/6 thì chọn Q = 1/4 chia 2, lấy Q = 1/2 cho tính giảm liều, và Q = 1/2 cho kéo dài khoảng cách liều theo các công thức trên.

Tỷ lệ thải trừ qua thận dưới dạng còn hoạt tính (fe) ≥0.5 của một số thuốc:
Thuốc
 Fe
Acyclovir và các thuốc chống virus liên quan
0,6-1
Allopurinol , oxypurinol
1
Atenolol
1
Dabigatran
0,9
Các chất ức chế DPP IV
0,8-1
Heparin trọng lượng phân tử thấp
0,7
Metformin
1
Morphin -6-glucuronid
1
Thuốc  ức chế ACE
1
 Kháng sinh nhóm beta-lactam
0,7-1

Tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính của một số kháng sinh:
Kháng sinh
% còn hoạt tính thải qua thận
Kháng sinh nhóm aminosid
Amikacin
95
Gentamicin
95
Tobramycin
95
Nhóm kháng sinh macrolid
Azithromycin
6-12
Clarythromycin
15
Kháng sinh nhóm quinolon
Ciprofloxacin
50-70
Moxifloxacin
18
Norfloxacin
30
Ofloxacin
60-80
Vancomycin
90-100
Cephalosporin
Cefaclor
70
Cefazolin
75 - 95
Cefepim
85
Cefotaxim
60
Ceftazidim
60 - 85
Ceftriaxon
30 - 65
Cefuroxim
90
Cefoperazon
20
Sulbactam
50 - 80
Carbapenem
Imipenem
20 - 70
Meropenem
65%

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận:
Thuốc
Liều thường dùng
Chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin (ml/phút) so với liều thường dùng
> 50
10-50
< 10
Nhóm ức chế ACE
Benazepril
10 mg/d
100%
50-75%
25-50%
Captopril
25 mg, 8 h
100%
75%
50%
Enalapril
5-10 mg 12 h
100%
75-100%
50%
Fosinopril
10 mg/d
100%
100%
75-100%
Lisinopril
5-10 mg/d
100%
50-75%
25-50%
Quinapril
10-20 mg/d
100%
75-100%
75%
Ramipril
5-10 mg/d
100%
50-75%
25-50%
Chẹn Beta adrenergic
Acebutolol
400-600 mg/1-2 lần/d
100%
50%
30-50%
Atenolol
5-100 mg/d
100%
50%
25%
Bisoprolol
10 mg/d
100%
75%
50%
Nadolol
40-80 mg/d
100%
50%
25%
Thuốc lợi niệu
Amilorid
5 mg/d
100%
50%
CCĐ
Spironolacton
50-100 mg/d
 6-12h/lần
12-24h/lần
CCĐ
Thiazid
25-50 mg/d
100%
100%
CCĐ
Fluconazol
200-400/d
100%
50%
50%
Itraconazol
100-200 mg, 12/lần
100%
100%
50% (tĩnh mạch CCĐ)
Thuốc chống virus
Acyclovir ( tĩnh mạch)
5-10 mg/kg, 8h/lần
100%
100%, 12-24h/lần
50%, 12-24h/lần
Acyclovir (uống)
200-800 mg 4-12h/lần
100%
100%
200 mg, 12/lần
Valacyclovir
500 mg, 12h/lần
hoặc 1000 mg, 8h/lần
100%
100%, 12-24h/lần
500 mg/24h
Ertapenem
1 g, 24h/lần
100%
100%
50%
Imipenem
0.25-1 g, 6h/lần
100%
50%
25%
Meropenem
1-2 g, 8h/lần
100%
50%, 12h/lần
50%, 24h/lần (GFR < 20)
Tetracyclines
Tetracyclin
250 to 500 mg 2-4 lần/d
 8-12h/lần
 12-24h/lần
 24h/lần
KS cephalosporin
Cefaclor
250-500 mg, 8h/lần
100%
50-100%
50%
Cefadroxil
0.5-1 g, 12h/lần
100%
 12-24h/lần
 36h/lần
Cefamandol
0.5-1 g, 4-8h/lần
 6h/lần
 6-8h/lần
 8-12h/lần
Cefazolin
0.25-2 g, 6h/lần
 8h/lần
 12h/lần
50%, 24-48h/lần
Cefepim
0.25-2 g, 8-12h/lần
100%
50-100%, 24h/lần
25-50%, 24h/lần
Cefixim
200 mg, 12h/lần
100%
75%
50%
Cefotaxim
1-2 g, 6-12h/lần
 6h/lần
 6-12h/lần
 24h/lần hoặc liều 50%
Cefoxitin
1-2 g, 6-8h/lần
 6-8h/lần
 8-12h/lần
 24-48h/lần
Cefpodoxim
100 to 400 mg, 12h/lần
 12h/lần
 24h/lần
 24h/lần
Cefprozil
250 to 500 mg, 12h/lần
100%
50%, 12h/lần
50%. 12h/lần
Ceftazidim
1-2 g, 8h/lần
 8-12h/lần
 12-24h/lần
 24-48h/lần
Ceftizoxim
1 to 2 g, 8-12h/lần
 8-12h/lần
 12-24h/lần
 24h/lần
Cephalexin
250-500 mg, 6-8h/lần
 8h/lần
 8-12h/lần
 12-24h/lần
Cephradin
0.25-1 g, 6-12h/lần
100%
50%
25%
Cefuroxim sodium
0.75-1.5 g, 8h/lần
 8h/lần
 8-12h/lần
 12-24h/lần
Cefotetan
1-2 g, 12h/lần
100%
 24h/lần
 48h/lần
Cefprozil
250-500 mg, 12h/lần
100%
50%, 12h/lần
50%, 12h/lần
Ceftibuten
400 mg, 24h/lần
100%
25-50%
25-50%
KS Penicillins
Amoxicillin
250-500, 8h/lần
 8h/lần
 8-12h/lần
 24h/lần
Ampicillin
0.25-2 g, 6h/lần
 6h/lần
 6-12h/lần
 12-24h/lần
Ampicillin/sulbactam
(Unasyn)
1-2 g ampicillin
và 0.5-1 g sulbactam,
6-8h/lần
100%
(GFR ≥ 30)
12h/lần
(GFR 15 to 29)
 24h/lần
(GFR 5 to 14)
Carbenicillin 382mg
viên nén
1 hoặc 2 viên, 6h/lần
 6-12h/lần
 12-24h/lần
 24-48h/lần
Penicillin G
0.5-4 triệu đv, 4-6h/lần
100%
75%
20-50%
Clarithromycin
250-500 mg, 12h/lần
hoặc 1 g/d
100%
50-100%
50%
KS Quinolones
Ciprofloxacin
400 mg IV
hoặc uống 500-750 mg,
12h/lần
100%
50-75%
50%
Gemifloxacin
320 mg/d
100%
50-100%
50%
Levofloxacin
250-750 mg, 24h/lần
100%
Khởi đầu 500-750 mg,
sau đó 250-750 mg,
24-48h/lần
Khởi đầu 500 mg,
sau đó 250-500 mg,
48h/lần
KS quinolon
Norfloxacin
400 mg, 12h/lần
12h/lần
12-24h/lần
CCĐ
Ofloxacin
200 to 400 mg, 12h/lần
100%
200-400 mg, 24h/lần
200 mg. 24h/lần
Sulfamethoxazol
1 g, 8-12h/lần
12h/lần
 18h/lần
 24h/lần
Sulfisoxazol
1-2 g, 6h/lần
6h/lần
 8-12h/lần
 12-24h/lần
Trimethoprim
100 mg, 12h/lần
12h/lần
12h/lần (GFR > 30);
18h/lần (GFR 10 to 30)
 24h/lần

Kết luận
Suy giảm chức năng thận
=> Tăng AUC, Giảm Cl, Kéo dài t/2, Vd ít ảnh hưởng
=> Tăng tích lũy thuốc, Tăng  độc tính
=> Chỉnh liều hoặc khoảng cách liều

3.Thay đổi dược động học ở trẻ em
3.1. Thay đổi sự hấp thu qua đường uống
Đặc điểm sinh lý
Thay đổi hấp thu
pH dịch vị cao hơn
- Chậm hấp thu acid yếu: phenobarbital, aspirin, paracetamol
- Tăng hấp thu base yếu: ampicillin, theophylin
Thời gian làm rỗng TB 6-8 h, 6-8 tháng đạt như người lớn
Trẻ sơ sinh, trẻ bé: tăng hấp thu các thuốc hấp thu chủ yếu ở dạ dày: aspirin, barbiturat
Enzym tiêu hóa chưa hoàn chỉnh
Khó hấp thu ester: sultamicin, cefpodoxim proxetil
Tiết mật 2-3 tuần đầu ít hơn (2-4 mM)
Ít hấp thu thuốc tan mạnh trong lipid: vitamin A, D, E, K
Chuyển hóa qua CYP3A4 và 3A5 ở thành ruột
Giảm hấp thu ciclosporin, nifedipin, midazolam, verapamil

3.2. Đường tiêm: hấp thu rất thất thường
Vì:
- Hệ cơ chưa phát triểncấp máu ít
- Phản xạ co mạch nhanh mạnh
- Nhiều nước

3.3.Qua da:
- Ít bị sừng hóa => mỏng, hấp thu nhanh
- Thận trọng: corticoid
- Không bôi chất kích ứng mạnh: salicylic, iod, tinh dầu

3.4. Thay đổi sự phân phối thuốc:
- Tăng thể tích phân phối do:
+ Giảm số lượng, chất lượng protein máu
+ Nhiều chất nội sinh như bilirubin => cạnh tranh trên Protein.
+ Hàng rào máu não chưa phát triển, não chứa nhiều nước > người lớn, myelin ít, neuron chưa biệt hóa => Thuốc vào TKTW dễ dàng

Vd một số thuốc ở trẻ em so với người lớn:
Thuốc
Vd trẻ em (L/kg)
Vd người lớn (L/kg)
Ampicillin
0,5
0,2
Diazepam
1,8-2,1
1,6-3,2
Phenobarbital
0,6-1,5
0,6-1,5
Digoxin
6,0-10,2
5,7-7,3
Gentamicin
0,8-1,6
0,3-0,7

3.5. Thay đổi chuyển hóa
- Tùy theo lứa tuổi. Những năm đầu số lượng và hoạt tính yếu
=> hậu quả:
- Tiền thuốc giảm hoạt tính,
- Tăng F
- T/2 dài, nguy cơ ngộ độc
- sau như người lớn

3.6. Thay đổi sự thải trừ
- Chức năng thận chưa hoàn chỉnh
- Chức năng chuyển hóa giảm
=> T/2 dài => nguy cơ ngộ độc

3.7. Chỉnh liều thuốc ở trẻ em:
* (Tuổi trẻ em + 1) : 24 x liều người lớn
* Trọng lượng trẻ (pounds) : 150 x liều người lớn
* BSA (m2) của trẻ : 1.7 x liều người lớn

Ghi chú:
+ 1 pounds = 0,454kg
+ BSA: diện tích bề mặt
+ 1,7: BSA của người lớn

4.Thay đổi dược động học ở người cao tuổi
Người cao tuổi :
- Các chức năng các cơ quan đều suy giảm
- Đa bệnh và đa thuốc
=> Chọn thuốc, liều lượng, khoảng cách dùng thuốc nhằm an toàn và hiệu quả luôn là thách thức

4.1. Thay đổi hấp thu:
* Qua đường uống
Đặc điểm
Thay đổi
Chậm tháo rỗng dạ dày, tăng thời gian lưu thuốc ở dạ dày
- Thuốc không bền trong môi trường acid dễ bị phân hủy (ampicillin, erythromycin)
- Chậm tác dụng của thuốc bao tan trong ruột (các PPI)
Tế bào viền giảm tiết acid, pH dịch vị tăng
- Giảm hấp thu các thuốc acid yếu (aspirin, barbiturat)
- Tăng hấp thu thuốc kiềm yếu: cafein, theophylin, quinin
- Thuốc dễ bị phân hủy ở dạ dày sẽ bền vững hơn (penicillin, erythromycin, levodopa)
Giảm tưới máu, diện tích hấp thu, nhu động
Tmax kéo dài nhưng hấp thu không đổi
Niêm mạc ruột lão hóa
Vận chuyển qua chất mang giảm (B1, B12, sắt, calci, acid amin)

* Đường tiêm: tưới máu da, cơ kém => hấp thu kém
* Qua da: kém
- Lớp sừng dày, khô
- Lipid giảm
- Tưới máu hạn chế

4.2. Sự phân phối:
Đặc điểm
Thay đổi phân phối
Thể tích khối cơ giảm, tỉ lệ mỡ tăng
- Vd thấp với thuốc phân phối mạnh vào cơ (desipramin, promethazine)
- Vd cao với thuốc tan mạnh trong lipid (barbiturat, chống trầm cảm, chẹn kênh calci, DX phenothiazin)
Lượng nước trong cơ thể giảm
Vd thuốc tan mạnh trong nước giảm
Albumin giảm
Tăng Vd đặc biệt là thuốc có tính acid yếu (warfarin, furosemid, phenytoin)

4.3. Sự chuyển hóa
* Đặc điểm:
- Khối lượng, lưu lượng máu qua gan, hoạt tính các enzym chuyển hóa thuốc (cytP450) giảm
- Thay đổi chuyển hóa thuốc chủ yếu ở các phản ứng pha I, pha II ít thay đổi
* Hậu quả
- Giảm chuyển hóa của nhiều thuốc
- Tăng độc tính với thuốc chuyển hóa qua gan mạnh, mất tác dụng và thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh
- Giảm tác dụng và độc tính với tiền thuốc

Ví dụ một số thuốc giảm chuyển hóa ở người cao tuổi:
Nhóm thuốc
Các thuốc bị giảm chuyển hóa
Giảm đau, chống viêm
Ibuprofen, meperidin, morphin, naproxen
Thuốc tim mạch, chống đông
Amlodipin, diltiazem, lidocain, nifedipin, propranolol, quinidin, theophyllin, verapamil, warfarin
Chống loạn thần
Alprazolam, chlordiazepoxid, desipramin, diazepam, imipramin, nortriptylin, trazodone, triazolam
Khác
Levodopa

4.4. Thải trừ:
Chức năng gan, thận giảm đi theo tuổi => thay đổi chuyển hóa và thải trừ thuốc
- Số lượng nephron giảm 35%
- Tưới máu qua thận giảm 45-53%
- Tốc độ lọc qua cầu thận giảm 40-50%
=> Thanh thải thuốc giảm, T/2 kéo dài, đặc biệt, thuốc thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng chưa chuyển hóa

Một số thuốc giảm thải trừ ở người cao tuổi:
Nhóm thuốc
             Các thuốc bị giảm thải trừ
Giảm đau, chống viêm
Meperidin, morphin, oxycodon
Kháng sinh
Amikacin, ciprofloxacin, gentamicin, levofloxacin, nitrofurantoin, streptomycin, tobramycin
Thuốc tim mạch, chống đông
Apixaban, captopril, dabigatran, digoxin, enalapril, enoxaparin, heparin, Lisinopril, procainamid, quinapril, rivaroxaban
Lợi niệu
Amilorid, furosemid, hydroclorothiazid, triamteren
Chống loạn thần, chống trầm cảm
Risperidon
Khác
Amantadin, clorpropramid, cimetidine, exenatid, gabapentin, glyburid, lithium, metoclopramid, ranitidin, sitagliptin

4.5. Nguyên tắc sử dụng thuốc ở người cao tuổi
- Hạn chế tối đa, chỉ sử dụng khi thật cần thiết
- Chọn dạng bào chế, liều lượng, đường dùng phù hợp bệnh lý, tuân thủ điều trị, ít ảnh hưởng chất lượng cuộc sống nhất có thể
. Khởi đầu với liều và số lần ít nhất, tăng dần liều.
. Hạn chế thuốc gây mất nước, kích thích thần kinh
. Cân nhắc thuốc ít ảnh hưởng chức năng gan, thận nhất.
. Cân nhắc chọn dạng siro, hỗn dịch, viên sủi, đặt hậu môn.
. Tránh phối hợp thuốc cùng độc tính và nguy cơ tương tác.

5.Thay đổi dược động học ở phụ nữ có thai

5.1 Thay đổi sự hấp thu
Đặc điểm
Thay đổi hấp thu
Progesteron tăng => chậm tháo rỗng dạ dày, giảm nhu động ruột
- Giảm hấp thu đường tiêu hóa, Tmax kéo dài, Cmax thấp
- F thay đổi không nhiều
Giảm tiết HCl dịch vị, tăng tiết dịch nhày
- Giảm hấp thu các thuốc acid yếu (aspirin, barbiturate)
- Tăng hấp thu thuốc kiềm yếu (cafein, theophylline, quinin)
Buồn nôn, nôn (nghén)
Ảnh hưởng hấp thu và hiệu quả của thuốc
Tăng hiệu suất của tim, tăng tính thấm phế nang
Tăng hấp thu thuốc khí dung
Giãn mạch, tăng tưới máu đến cơ
Tăng hấp thu khi tiêm bắp
Ứ trệ tuần hoàn chi dưới
Hấp thu khi tiêm mông, đùi chậm hơn tiêm cơ delta

5.2. Thay đổi phân bố
Hậu quả
* giữ nước
- Tăng Vd các Thuốc tan mạnh trong nước
- Giảm Cmax
* Giảm Prot. toàn phần, albumin, đặc biệt là 3 tháng cuối
* Cạnh tranh  các hormon sinh dục trên Prot
Tăng Vd: Carbamazepin, Phenytoin
* Tăng khối lượng mỡ (4 kg)
Tăng Vd thuốc tan mạnh trong lipid
5.3. Thay đổi chuyển hóa
Tăng nồng độ các hormon trong thời kỳ có thai
Cảm ứng/ ức chế một số enzym cyt P- 450

Ví dụ một số thuốc bị thay đổi chuyển hóa ở phụ nữ có thai:
CYP
Thay đổi chuyển hóa
Thuốc chuyển hóa
CYP1A2
Giảm
Cafein, theophylin, olanzapin, clozapin
CYP2C19
Giảm
Proguanil
CYP2A6
Tăng
Nicotin
CYP2D6
Tăng
Fluoxetin, citalopram, metoprolol, dextromethorphan
CYP2C9
Tăng
Phenytoin, glyburid
CYP3A4
Tăng
Midazolam, nifedipin, indinavir
UGT1A4
Tăng
Lamotrigin

5.4.Thay đổi sự thải trừ
 Cơ chế
Ví dụ sự thay đổi của một số thuốc
Thay đổi độ thanh thải qua gan
Tăng tưới máu qua gan 60% -> Tăng độ thanh thải thuốc có hệ số chiết suất cao
Morphin, nicotin
Thuốc gắn mạnh protein và tỉ số chiết xuất thấp -> tăng độ thanh thải
Acid valproic
Tưới máu qua thận tăng (60-80%)
Tăng GFR -> tăng thải trừ, đặc biệt các thuốc thải trừ chủ yếu dạng chưa chuyển hóa
Penicillin, digoxin
Vận chuyển  thuốc từ mẹ sang con
Thuốc tan mạnh trong lipid, TLPT thấp dễ chuyển sang con (phenobarbital, sulfonamid)
Phenobarbital, sulfonamid
Thuốc TLPT lớn không qua được rau thai
Heparin, insulin
Tích lũy thuốc trong thai nhi
Gan thai nhi và rau thai (8 tuần) có hoạt tính các enzym chuyển hóa thuốc thấp
pH máu bào thai hơi acid hơn máu mẹ
=>  thuốc base yếu dễ qua rau thai hơn

5.5. Những lưu ý khi sử dụng thuốc:
- Chỉ sử dụng khi thật cần thiết, đánh giá cẩn thận lợi ích nguy cơ cho mẹ và thai.
- Chọn thuốc an toàn nhất có thể cho mẹ và con, hết sức tránh các thuốc mới.
- Nên đơn trị liệu, hạn chế đa trị liệu.
- Liều thấp nhất có hiệu quả.
- Tối đa liệu pháp điều trị không dùng thuốc.

Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai:
Nhóm thuốc
Hoạt chất
Chống đông
Warfarin
Acenocoumarol
Chống viêm
Etoricoxib
Ibuprofen
Celecoxib
Piroxicam
Meloxicam
Ketorolac
Diclofenac Sodium
Aspirin (3 tháng đầu)
Hạ lipid
Rosuvastatin
Atorvastatin
Atorvastatin
Ezetimb/Simvastatin
Kháng sinh
Cloramphenicol
Doxycyclin
Erythromycin estolat
(Các ester khác có thể dùng)
Metronidazol
Cloramphenicol
Tetracyclin
Nội tiết
Tetosteron undecanoat
Cetrorelix acetat
Estradiol, Cyproteron, thuốc tránh thai hỗn hợp
Clomiphen
Menotrophin; FSH; LH
Mifepriston
Mesterolon
Follitropin β
Thiamazol
Tim mạch
Captopril
Irbesartan + hydrochlorothiazid
Valsartan + Hydrochlorothiazid
Losartan
Amlodipin camsylat +Losartan
Telmisartan
Telmisartan + Hydrochlorothiazid
Perindopril terbutylamin + Indapamid
Ivabradin
Elanapril
Telmisartan + Amlodipin
Lisinopril + hydrochlorothiazid
Lisinopril
Trị mụn trứng cá
Isotretionoin
Isotretionoin
Adapalen
Chống ung thư
Pemetrexed
Paclitaxel
Bleomycin
Irinotecan
Carboplatin
Nimotuzumab
Dacarbazin
Triptorelin
Thalidomid
Doxorubicin
Chống ung thư
Cisplastin, oxaliplatin
Cyclophosphamid
Cetuximab, trastuzumab, ranibizumab, rituximab
Etoposid
5-Fluorouracil
Gemcitabin
Ifosfamid
Topotecan hydrochlorid
Mitomycin
Methotrexat
Sorafenib tosylat
Epirubucin hydroclorid
Regorafenib
Sunitinib
Erlotinib
Docetaxel
Tegafur, gimeracil, oteracil kali
Vincristin, capecitabin, goserelin acetat
Nhóm khác
Hydroxyzin
Thiocolchicosid
Tibolon
Midazolam
Misoprostol
Strontium ranelat
Paroxetin
Dihydro ergotamin
Atosiban
Vitamin A 100.000 IU
Acid valproic, carbamazepin, phenytoin


Một số thuốc gây độc tính sinh sản khi dùng ở phụ nữ có thai:
Acid valproic  
Testosteron
Carbamazepin
Cocain
Coumarin và dẫn xuất
Cyclophosphamid
Diethyl stibestrol
Etretinat
Isotretionin
Lithium
Penicilamin
Phenytoin
Tetracyclin
Thalidomid
Ức chế ACE
Chẹn AT1 receptor
Vitamin A liều cao


Một số thuốc có thể dùng khi có thai:
Nhóm Thuốc
Hoạt chất
Chống nôn
Metoclopramid
Metoclopramid
Hạ sốt
Paracetamol
Paracetamol+ codein????
Gây tê- mê
Bupivacain
Lidocain
Isofluran
Mepivacian
Chống co thắt
Papaverin, spasmaverin
Chống táo bón
Bisacodyl
Hormon
 Budesonid
Insulin
Thyroxin
Oxytocin
Kháng sinh
Amoxicillin
Ampicillin
Cephalosporin
Penicilin
Erythromycin(trừ dạng estolat)
Tim mạch
Methyldopa, Hydralazin
Thuốc chống ho- long đờm
Bromhexin
Dextromethorphan, clopheniramin, phenylpropanolamin chlorhydrat, natricitrat citrate, amonium clorid, glyceryl guaiacolat
Thuốc giãn phế quản
Salbutamol
Salbutamol + ipratropium
Fenoterol, ipratropium
Thuốc chống thiếu máu
Sắt fumarat, folic acid, vitamin B12
Khác thuốc khác
Atropin
Bromocriptin
Heparin

6. Dược động học ở phụ nữ cho trẻ bú:
- Đa số thuốc bài tiết vào sữa mẹ thông qua khuếch tán thụ động.
- Vận chuyển tích cực: nitrofurantoin, cimetidin, ranitidin, iod, acyclovir .
- Bài tiết thuốc vào sữa mẹ phụ thuộc: cấu trúc, trọng lượng phân tử, độ tan trong lipid, pKa, tỷ lệ gắn vào protein trong máu mẹ, pH của sữa, lưu lượng sữa....

Trọng lượng phân tử:
Thấp sẽ dễ dàng bài tiết vào sữa mẹ,
Cao: heparin, insulin, interferon hầu như không qua sữa.

Tan mạnh trong lipid, ít gắn vào protein => vào sữa mẹ nhanh: atenolol gắn 6-16% => vào sữa mạnh.

Tỷ lệ nồng độ trong sữa và trong huyết tương máu mẹ (M/P): Khi M/P < 1 tăng  an toàn cho trẻ .

pH sữa < pH trong máu => C thuốc acid trong sữa thấp (penicilin), C thuốc tính kiềm (erythromycin) tăng trong sữa.

Một số nguyên tắc sử dụng thuốc ở phụ nữ cho trẻ bú:
+ Hạn chế tối đa sử dụng thuốc, bắt buộc dùng thuốc cần cân nhắc yếu tố nguy cơ/ lợi ích cho cả mẹ và con.
+ Cần phải chọn thuốc có tỷ lệ M/P nhỏ hơn 1 và có t/2 ngắn.
+ Chọn liều thuốc thấp nhất, thời gian sử dụng ngắn nhất. Khi có hiệu quả phải ngừng sử dụng thuốc ngay.
+ Dựa vào t/2 của thuốc chọn thời điểm dùng thuốc và cho con bú thích hợp.
. Nên cho mẹ dùng thuốc ngay sau khi trẻ bú xong hoặc
. Chọn thời điểm gấp 5 lần t/2 cho trẻ bú lại.

Một số thuốc cấm dùng khi cho trẻ bú:
Hoạt chất
Lưu ý
Cytarabin
Dừng cho bú
Doxorubicin HCl
Dừng cho bú ít nhất 7 ngày
Etoposid
Dừng cho bú 24-36 giờ
Fluorouracil
Dừng cho bú ít nhất 8 giờ

Gemcitabin
Dừng cho bú ít nhất 6 giờ với truyền ngắn (<50 phút).
Không khuyến cáo truyền dài
Methotrexat
Dừng cho bú 96 giờ
Nimotuzumab

Oxaliplatin
Không cho bú
Paclitaxel
Dừng cho bú ít nhất 6 ngày

Regorafenib
Dừng cho bú trong quá trình điều trị và ít nhất 2 tuần sau liều cuối cùng
Rivaroxaban

Strontium
Đổi thuốc
Tamoxifene citrate
Không cho bú
Tegafur; gimeracil; oteracil kali
Các dạng Testosteron
Topotecan hydrochloride
Dừng cho bú
Vincristin sulphat
Dừng cho bú ít nhất 35 ngày

Một số thuốc có thể dùng khi cho trẻ bú:
Acetaminophen
Ibuprofen
Naproxen
Fluconazol, miconazol , clotrimazol
Penicilin
Amoxicillin, ampicillin, cephalosporin
Loratadin
Fexofenadin
Pseudoephedrin (lưu ý làm giảm tiết sữa)

Một số thuốc làm giảm tiết sữa:
Bromociptin
Cabergolin
Ergotamin
Estrogen
Progestin
Pseudoephedrin
Được đăng bởi vào lúc
Nhãn: