Phản ứng viêm là quá trình đáp ứng sinh lý đề kháng của cơ thể chống lại sự xâm nhập dẫn đến sự thay đổi tổ chức. Nhiệm vụ đầu tiên của phản ứng viêm là loại bỏ các tác nhân xâm nhập (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, tổ chức tổn thương) và cho phép sự sửa chữa hồi phục tổ chức tổn thương. Đáp ứng này gọi là phản ứng viêm cấp, là hiện tượng thuận lợi cho sinh vật có thể tìm thấy sự dung nạp sinh lý. Trường hợp phản ứng âm tính khi phản ứng tồn tại và trở nên mạn tính. Trong trường hợp này phản ứng viêm không thuận lợi và chỉ được kềm chế với tác dụng điều trị của thuốc.
Phản ứng viêm là yếu tố đầu tiên của miễn dịch không đặc hiệu, cho phép sự đề kháng diện rộng. Thực tế, các vi sinh vật gây bệnh có thể tiếp xúc hằng ngày nhưng chỉ có thể gây bệnh trong một số trường hợp do cơ chế miễn dịch tự nhiên không cần sự tham dự của các dòng tế bào lympho đặc hiệu. Tuy nhiên, phản ứng viêm cấp cũng là yếu tố khởi phát và điều hoà đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
Cơ chế loại bỏ các vi sinh vật gồm đáp ứng miễn dịch tự nhiên xảy ra lập tức sau khi vi snh vật xâm nhập vào cơ thể. Sau vài giờ, pha đầu tiên nhanh chóng tiếp tục bởi đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm. Những pha sớm này cho phép khống chế nhiễm trùng trước khi tế bào lympho T của đáp ứng miễn dịch có khả năng can thiệp
Yếu tố vật lý: nhiệt (bỏng), lạnh giá, tia xạ ion hoá dẫn đến tổn thương tổ chức và giải phóng các dẫn xuất thoái hoá như collagen
Các yếu tố ngoại sinh và nội sinh khác: vi sinh vật gây bệnh, nọc độc côn trùng, tinh thể (urat), sản phẩm (toan, kiềm, chất độc), sản phẩm sinh học (độc tố, thoái hoá tổ chức), các cấu trúc có nguồn gốc từ phản ứng miễn dịch (phức hợp miễn dịch, kháng thể, cytokin).
Mặc dầu khác nhau về bản chất của yếu tố khởi động nhưng phản ứng viêm là như nhau. Mức độ lm sàng của phản ứng viêm và thời gian sẽ thay đổi và điều kiện cho những hậu quả thuận lợi hay làm mất phản ứng viêm.
Đặc trưng bởi tứ chứng kinh điển: sưng, nóng, đỏ, đau của Celsius. Phản ứng này kèm theo tổn thương chức năng cục bộ tuỳ theo mức độ tấn công của tác nhân gây bệnh.
Phản ứng viêm cấp có thể chia làm ba giai đoạn:
Pha mạch máu: xảy ra lập tức, đặc trưng bởi sự thay đổi của vi tuần hoàn tại chổ
Pha tế bào: xảy ra tiếp theo với sự xâm nhập của nhiều tế bào, sự di chuyển tế bào sẽ cho phép loại bỏ các tác nhân gây bệnh và tổ chức tổn thương.
Pha tái tạo và lên sẹo: xảy ra trong vài ngày và tái tạo tổ chức
Bao gồm sự co các tiểu động mạch cực kỳ ngắn, có thể xảy ra trong vài giây, theo cung phản xạ dưới sự điều khiển của hệ giao cảm. Sự co mạch sẽ làm rối loạn sự di chuyển của tiểu cầu trong tuần hoàn và dẫn đến hoạt hoá tiểu cầu. Hiện tuợng này là yếu tố quyết định vì các tiểu cầu tham gia làm bít các lỗ hổng tự nhiên hay khởi động và đảm bảo sự co mạch hiệu quả bằng sự tụ tập tại chổ, của adrenalin, nor adrenalin và serotonin. Các tiểu cầu hoạt hoá có thể tổng hợp thromboxan A2 có khả năng ngưng tập và co mạch rất mạnh. Vai trò khác là đông máu tiên phát, pha mạch tức thì này cũng làm tách biệt các tác nhân gây bệnh có khả năng xâm nhập qua vết thương. Hoạt hoá yếu tố đông máu XII bởi các yếu tố hữu hình hay hoà tan (tinh thể, collagen), sản phẩm sinh học (LPS vi khuẩn, plasmin, phức hợp miễn dịch) khởi động đông máu và dẫn đến hình thành sợi fibrin củng cố cục máu đông tiên phát. Sợi fibrin tạo nên cũng là yếu tố hoá hướng động các bạch cầu hạt trung tính nhưng nó cũng tham gia vào tính thấm mạch bằng cách tác động lên hệ kinin
Các kininogen tiền thân bất hoạt của kinin, tạo ra dưới tác động của các kallicrein, một số peptid hoạt mạch làm tăng nhiệt độ tại chổ và gây đau. Những chất này dễ bị phá huỷ bởi các kininase. Bradykinin là sản phẩm tiêu biểu của họ kinin, là một peptid có 9 axit amin tăng tính thấm mạch máu. Bradykinin gây đau do có khả năng liên kết với các thụ thể đặc hiệu trên các tế bào thần kinh cảm giác, và tác động với plasmin bằng cách hoạt hoá con đường tắt bổ thể và khuếch đại đáp ứng miễn dịch
Bradykinin làm tăng tiềm lực của prostaglandin và kích thích phospholipase A2. Phosphalipase A2 sẽ chuyển hoá phospholipid màng tiểu cầu và tế bào nội mạc mạch máu thành axit arachidonic. Chuyển hoá axit arachidonic thực hiện bằng con đường cyclo-oxygenase tạo các prostaglandin và con đường lipo-oxygenase tạo các leucotrien, các phân tử này có khả năng hoạt hoá các chất trung gian khác. Những sản phẩm của cyclo-oxygenase (PGE2, PGF2α, PGD2, PGI2, TxA2) là những tác nhân gây giãn mạch và đóng góp vào sưng, nóng, đau và gây sốt. Những sản phẩm của lipo-oxygenase (LTB4, LTC4, LTD4) có hoạt tính hóa hướng động mạnh trên bạch cầu hạt trung tính.
1.4. PAF-acether (platelet activating factor): là sản phẩm trong quá trình hoạt hoá tiểu cầu. Đây là sản phẩm của phospholipid màng được tạo ra từ bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào, tế bào nội mạc, có khả năng ngưng tập tiểu cầu, nó cũng có tính hoá hướng động đối với bạch cầu hạt trung tính, nó hoạt hoá đại thực bào và tác động trên tế bào xơ non, và tế bào sợi cơ.
Sự giải phóng các hóa chất trung gian dẫn đến sự sự giãn mạch với lưu lượng máu tăng cục bộ, sự thay đổi tính thấm mạch và sự tăng kích thước các khe hở giữa các tế bào nội mạc sẽ cho phép các protein huyết tương và các tế bào đến chổ viêm. Sự tăng lưu lượng vi tuần hoàn giải thích tính chất nóng và đỏ của ổ viêm. Sự xuất tiết huyết tương dẫn đến phù nề tổ chức và tăng áp lực tại các đoạn cuối thần kinh tại chổ, giải thích cảm giác sưng và đau. Bổ thể là thành phần protein chủ yếu tại tổ chức tổn thương. Hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển (phức hợp miễn dịch) hoặc con đường tắt (độc tố vi khuẩn) tạo thuận cho sự giãn mạch và tăng tính thấm mạch (C3a, C5a), tăng hoá hướng động bạch cầu hạt trung tính và tế bào đơn nhân (C2b, C4a, C3b, C5b-7), sự opsonin hoá và giải phóng histamin từ tiểu cầu. Histamin làm tăng co các sợi cơ trơn và tính thấm của mạch bằng cách co các tế bào nội mạc
Sự thay đổi thành mạch dẫn đến sự hiện diện của các thụ thể mới của tế bào nội mạc như ELAM-1 (endothelial leucocyte adhesion molecule -1) VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule -1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule -1) càng làm mạnh thêm sự thoát mạch và di tản tế bào đến tổ chức tổn thương. Hiện tượng này được khuếch đại dưới tác động của các hoá chất do tế bào nội mạc tiết ra.
Pha tế bào tiếp theo pha mạch máu, đặc trưng bởi dòng bạch cầu thoát khỏi mạch máu vào gian bào diễn tiến 3 giai đoạn (1) tế bào của miễn dịch không đặc hiệu gồm bạch cầu hạt trung tính và tế bào đơn nhân /đại thực bào, xảy ra trong vài phút đầu tiên và có chức năng loại bỏ các tác nhân gây bệnh và tổ chức tổn thương; (2) tiếp theo là pha đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm, liên quan các tế bào lympho có các thụ thể kháng nguyên ít thay đổi nhằm tham gia vào sự loại bỏ kháng nguyên. Cuối cùng, khi 2 giai đoạn này không đủ loại bỏ tác nhân gây bệnh thì cơ thể sẽ chuyển sang đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với sự tham gia của tế bào lympho B và T đặc hiệu
Hình 1.1. Các bạch cầu hoá hướng động đến ổ viêm
Khởi đầu của pha tế bào là sự di tản của tế bào từ tuần hoàn vào ổ viêm trong khoảng 30-60 phút sau khi tác nhân gây bệnh xâm nhập. Bạch cầu hạt trung tính bám rìa dọc theo vách mạch và thoát mạch nhờ tác dụng của các phân tử hoá hướng động như IL-8, MCP-1, IP-10. Giai đoạn đầu sự liên kết giữa các bạch cầu và tế bào nội mạc nhờ các phân tử selectin của nội mạc và các phối tử (ligand) hiện diện trên bạch cầu: kháng nguyên sialyl-Lewis. Sự tương tác này không cố định bạch cầu mà tạo nên sự chuyển động lăn trên bề mặt tế bào vách mạch. Sự liên kết cố định cần sự tương tác mạnh hơn với sự tham gia của cặp ICAM-1 trên tế bào nội mạc và phối tử trên bạch cầu. Sự tương tác giữa hai phân tử sẽ ngăn cản bạch cầu và cho phép di tản bạch cầu ra khỏi lòng mạch. Sự di tản bạch cầu trong tổ chức liên kết tuỳ thuộc vào sự chênh lệch nồng độ các hoá chất hướng động do các đại thực bào và tế bào nội mạc tại ổ viêm tiết ra. Tại ổ viêm, bạch cầu hạt trung tính có thể loại bỏ tác nhân gây bệnh bằng cơ chế thực bào. Sự thực bào có thể trực tiếp qua các thụ thể đặc hiệu cấu trúc bề mặt vi khuẩn, hay gián tiếp sau khi được opsonin hoá bởi các kháng thể hoặc các bổ thể. Các bạch cầu hạt trung tính sau khi nuốt các vật lạ, sản xuất các chuyển hoá độc oxy, NO, protease, phospholipase cũng như các peptid kháng khuẩn có thể loại bỏ các vi khuẩn Gr (+) và Gr (-), nấm…Nếu các bạch cầu hạt trung tính không đủ sức phá huỷ tác nhân gây bệnh, các đại thực bào bị hấp dẫn bởi các chất hoá hướng động do các bạch cầu hạt trung tính tiết ra, sẽ đến ổ viêm (2-4 giờ sau đó), thực bào các bạch cầu hạt trung tính già cổi, và tất cả những vật lạ, và sản xuất các gốc hoạt hoá oxy và cytokin.
-Dạng hoạt động của oxy: trong số các phân tử tiết ra bởi các đại thực bào, các gốc oxy hoạt hoá có vai trò quan trọng trong việc phá huỷ nhanh các vi sinh vật. Nhằm chống trả nhiễm trùng, các thực bào, đặc biệt là các bạch cầu hạt trung tính , tăng khr năng tiêu thụ oxy. Sự gia tăng tiêu thụ oxy (burst oxydatif) dẫn đến tạo thành CO2 và H2O). Đôi khi, sự tạo thành các chất sau này không trực tiếp, gồm một loạt các phản ứng cho phép sản xuất oxy và dẫn đến sự tạo thành các chất độc ( anion superoxyde: O2, peroxyde hydrogen H2O2, gốc hydroxyde OH). Những dạng oxy hoá khuếch tán tự do và có thể gây độc ở các mức độ khác nhau: phá vỡ cấu trúc màng tế bào bằng cơ chế peroxy hoá lipid, biến đổi các protein và các enzym, tác động với các DNA. Những tế bào sản xuất các gốc tự do này sẽ được bảo vệ bởi những hậu quả độc hại này qua hai cơ chế (1) sản xuất các enzym có vai trò chống oxy hóa như superoxyde dimutase và catalase khử độc lần lượt anion superoxyde và peroxyde hydrogen. Mặt khác tổng hợp các protein stress như HSP (heat shock protein) khi có sự tấn công vật lý như tăng nhiệt độ. Những protein “chaperon” sẽ tác động như chất vận chuyển ức chế hiệu ứng sinh học của những yếu tố được vận chuyển, chúng có vai trò điều hoà tinh tế vì chúng can thiệp cùng lúc vào cơ chế điều khiển sự sao mã một số gen.
-Cytokin: có chức năng trong đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu thông qua khả năng chiêu mộ các tế bào thực bào và các phân tử hiệu ứng tại nơi nhiễm trùng. Sự chiêu mộ tăng cường nhờ vào vai trò của các cytokin và các chimiokin từ các tế bào miễn dịch không đặc hiệu. Những cytokin đáp ứng nhiễm trùng như IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 và TNF-α. Chúng tác dụng tại chổ và toàn thân, có vai trò dẫn truyền tín hiệu giữa các tế bào và cho phép hoạt hoá các hệ thống khác nhau. Các cytokin tiền viêm như IL-1, IL-6, TNF-α có vai trò ưu thế trong điều hoà các đại thực bào, chúng cũng tham gia vào khả năng dính với tế bào nội mạc, di tản đến ổ viêm, thực bào, hoạt hoá các hệ thống ly giải phụ thuộc và không phụ thuộc
Bảng 1.1. Các cytokin do đại thực bào hoạt hoá sản xuất
Cytokin
|
Hiệu quả tại chổ
|
Hiệu quả toàn thân
|
IL-1
|
Hoạt hóa tế bào nội mạc
Hoạt hóa tế bào lympho
Phá huỷ tổ chức
|
Sốt
Sản xuất IL-6
|
IL-8
|
Hoá hướng động và hoạt hóa bạch cầu hạt trung tính
| |
TNF-α
|
Hoạt hóa tế bào nội mạc
Hoạt hóa tế bào lympho
Tăng tính thấm mạch
|
Sốt
Mệt mỏi
Chán ăn
|
IL-6
|
Hoạt hóa tế bào lympho
Sản xuất kháng thể
|
Sốt
Sản xuất protein pha cấp
|
IL-12
|
Hoạt hóa tế bào NK
Hoạt hóa tế bào lympho Th1
|
Bảng 1.2. Vai trò của các cytokin tiền viêm
IL-1/IL-6/TNF-α
| ||||
Gan
|
Tuỷ xương
|
Vùng dưới đồi
|
Cơ
Tổ chức mỡ
|
Tế bào tua
|
Protein pha cấp
|
Huy động bạch cầu hạt trung tính
|
Sốt
|
Tăng dị hoá protein và lipid
|
Trưởng thành
Di tản
|
Opsonin hoá
|
Thực bào
|
Giảm nhân lên của virus và vi khuẩn
|
Khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
| |
-IL-1: chất trung gian polypeptid do nhiều loại tế bào tiết ra, chủ yếu là đại thực bào , tế bào keratin, tế bào xơ non, và tế bào lympho B. Ngược lại với nhiều cytokin khác, IL-1 được dự trữ tại tế bào, do đó tác dụng của nó xảy ra lập tức. IL-1 có vai trò chủ yếu gây ra đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu và khởi động cho đáp ứng miễn dịch của tế bào lympho T. Nó có thể xem như một hormon viêm thực sự, có tác dụng trên hệ thần kinh trung ương (sốt, buồn ngủ, chán ăn), tế bào gan tổng hợp các protein viêm pha cấp, huỷ cốt bào làm tăng huỷ xương, tế bào cơ trơn và bạch cầu hạt trung tính. Sự sản xuất IL-1 đôi khi xảy ra tự nhiên, đa số trường hợp nó được kích thích bởi các vi khuẩn, virus, phần tử (tinh thể urat), tổn thương tổ chức.
-TNF-α: sản xuất bởi đại thực bào và tế bào đơn nhân dưới tác dụng kích thích của nhiều nguyên nhân khác nhau (sản phẩm của virus, vi khuẩn). Bản thân TNF-α kích thích tổng hợp Il-6 và IL-1, nó có hầu hết các tính chất của IL-1 như tiền viêm, chống ung thư, chống virus, chống ký sinh trùng. Hoạt tính gây sốt có thể trực tiếp hoặc thông qua IL-1, có hoạt tính chống đông và gây ra tiết leucotrien và PAF. TNF-α do đại thực bào tiết ra trong phản ứng viêm tác dụng trực tiếp tế bào nội mạc, làm tăng dòng máu, tính thấm của mạch, dẫn đến sự dính giữa tế bào nội mạc và bạch cầu. Hiện tượng tạo thuận sự đông máu ở các mạch máu nhỏ tiếp xúc trực tiếp ổ viêm, sẽ tránh sư lan toả nguyên nhân gây bệnh và qua tuần hoàn.
Trong trường hợp nhiễm trùng toàn thân, TNF có thể có những hậu quả nguy hiểm. Trong trường hợp nhiễm trùng máu, lượng TNF do đại thực bào ở gan và lách tiết ra ồ ạt dẫn đến sự tăng tính thấm gây phù toàn thân và truỵ tim mạch. Sốc nhiễm trùng, sự sản xuất TNF quá mức gây đông máu trong mạch lan toả với sự tiêu thụ ồ ạt các yếu tố đông máu, tình trạng xuất huyết dẫn đến suy sụp đa phủ tạng và tử vong.
-IL-6: do nhiều loại tế bào tiết ra (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, đại thực bào , tế bào keratin, tế bào gan, tế bào sao) dưới tác dụng của nhiều kích thích khác nhau. Trong quá trình viêm, IL-6 hoạt động như một chất gây sốt nội sinh, tương tự như IL-1 và TNF. IL-6 cũng là cytokin kích thích gan sản xuất protein pha viêm cấp. Ngoài ra, IL-6 còn do tế bào lympho TCD4+ sản xuất và có ảnh hưởng qúa trình chín của tế bào lympho B trở thành tương bào bài tiết kháng thể khởi động đáp ứng miễn dịch đặchiệu.
Hình 1.2. Cơ chế thoát mạch của bạch cầu – vai trò của các phân tử dính
-Một số cytokin khác: IL-2, IL-3, IL-4, IFN-γ và CSF (colony stimulating factor) tham gia vào phản ứng viêm nhưng hoạt động của chúng giới hạn và ít rõ ràng ở in vivo. Một trong những chức năng đó là tăng dự trữ bạch cầu hạt. Những cytokin do đại thực bào sản xuất có tác dụng toàn thân đóng góp vào việc loại bỏ các tác nhân gây bệnh: trong đó có tình trạng tăng thân nhiệt, tăng bạch cầu, nhất là tăng bạch cầu hạt trung tính. Tăng bạch cầu từ tuỷ xương và do huy động các bạch cầu hạt trung tính bám rìa vách mạch đi vào máu.
-Chimiokin: những peptid nhỏ giống như cytokin, tổng hợp bởi các đại thực bào. Những cytokin khác nhau có cấu trúc peptid gần giống nhau và có tất cả những tính chất hoá hướng động bạch cầu, cho phép chiêu mộ các tế bào đơn nhân, bạch cầu hạt trung tính từ máu đến ổ viêm. Một số chimiokin cũng có vai trò trong sự phát triển tế bào lympho và tăng sinh mạch. Các đại thực bào tổ chức khởi động đáp ứng miễn dịch và số lượng của chúng tăng nhanh do tác dụng của chimiokin và tập trung tại ổ viêm. Ba chimiokin do tế bào nội mạc sản xuất là IL-8, MCP-1 và IP-1, IL-8 thuộc họ chimiokin CXC, do nhiều loại tế bào sản xuất (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, tế bào keratin, tế bào gan, tế bào xơ non, tế bào NK, tế bào lympho T) dưới tác dụng của IL-1, TNF-α, PAF-acether hay LPS. Nó thu hút và kích thích sự dính các bạch cầu hạt trung tính với tế bào nội mạc bằng cách tăng biểu lộ intergrin trên bạch cầu hạt trung tính. IL-8 tăng vỡ hạt bạch cầu hạt trung tính, tăng hoạt tính enzym và thực bào. Ngoài ra, IL-8 tăng tính thấm mạch và đồng kích thích tiết LTB4.
2.1.2. Protein pha viêm cấp: IL-1, IL-6 và TNF-α hoạt hoá tế bào gan tổng hợp các protein viêm cấp. Trong số các loại protein viêm này có hai loại hoạt động có cơ chế như hiệu ứng của kháng thể nhưng không có tính đặc hiệu là CRP và MBL.
C – reactive protein: thuộc họ pentraxin, CRP gắn lên phosphorylcholin hiện diện ở bề mặt của một số vi khuẩn. Khi CRP gắn với vi khuẩn, chúng có thể tác dụng theo hai cách. Thứ nhất là opsonin hoá đơn giản các vi sinh vật tạo thuận cho hiện tượng thực bào và thứ hai là hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển bằng cách gắn CRP lên mảnh C1q.
Mannan binding lectin (MBL): hiện diện lượng ít trong huyết thanh nhưng lại sản xuất rất nhiều trong phản ứng viêm. MBL gắn với cặn mannose hiện diện trên bề mặt của nhiều loại vi khuẩn và có cơ chế tác dụng như CRP.
Hình 1.3. Cơ chế hoạt hoá đại thực bào bằng con đường tắt hoặc qua MBL
Hoạt hoá bổ thể bằng con đường tắt, thực bào, hay phá huỷ các tác nhân gây bệnh bới các đại thực bào của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu xảy ra trong vài giờ đầu sau khi xảy ra nhiễm trùng. Nếu các vi sinh vật thoát khỏi sự đề kháng không đặc hiệu, thì quá trình chống đỡ của cơ thể sẽ liên quan đến hoạt động của nhiều cơ chế hiệu ứng miễn dịch đặc hiệu khác nhau.
Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu nhận biết kháng nguyên với các thụ thể ít thay đổi và không đặc hiệu. Hoạt động của các cơ chế này không có trí nhớ miễn dịch có khả năng bảo vệ cơ thể chống lại sự tái xâm nhập của vi sinh vật.
Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm có vai trò quyết định trong sự đề kháng của cơ thể, và cũng đinh hướng cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu sau này. Trước hết là nó khống chế tình trạng nhiễm trùng trước khi có đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Sau đó, nhờ vào các cytokin, tạo thuận cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu dịch thể hay tế bào.
- Tế bào NK: kiểm soát sớm một số nhiễm trùng đối với vi sinh vật nội bào như Herpes, Leishmania, Listeria). Hoạt tính độc của tế bào NK tăng bởi IFN-α và IL-12, là hai cytokin khởi động của đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm. Tế bào NK nhận biết các tế bào nhiễm nhờ vào hai loại thụ thể bề mặt.
+Thụ thể lectin: có hoạt tính hoạt hoá có khả năng nhận biết một số phân tử bề mặt của tế bào bị nhiễm vi sinh vật và sẽ hoạt hoá độc tính ở tế bào NK.
+Thụ thể ức chế (KIR: killer inhibiting receptor) nhận biết phân tử MHC lớp I ở bề mặt tế bào đích. Nếu tế bào biểu lộ MHC lớp I với số lượng bình thường, thì KIR sẽ được hoạt hoá và tế bào NK không phá huỷ tế bào đích. Ngược lại, trong khi nhiễm virus thì số lượng MHC giảm, tế bào NK không còn nhận biết tín hiệu ức chế và có thể hoạt hoá cơ chế phá huỷ tế bào đích.
-Tế bào lympho Tγd hiện diện một lượng ít ở các tế bào tuần hoàn. Chúng được tìm thấy ở tế bào biểu mô bề mặt như da, niêm mạc, chúng còn được gọi là các tế bào lympho trong biểu mô. Các tế bào này nhận diện hết sức đặc biệt các kháng nguyên rất giới hạn như các protein sốc nhiệt (HSP). Sự nhận biết này trực tiếp không cần MHC.
-Tế bào lympho B1a. Tế bào lympho B sản xuất kháng thể theo lý thuyết là ưu tiên cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Tuy nhiên, tồn tại một dòng tế bào lympho B phân biệt được nhờ biểu lộ CD5 trên màng, gọi là tế bào lympho B1a và có tính chất khác với tế bào lympho B kinh điển. Chúng sản xuất các kháng thể tự nhiên lớp IgM chống lại các kháng nguyên lipid và polysaccharide. Sự sản xuất các kháng thể này đòi hỏi sự hiện diện của IL-5, chúng được sản xuất 48 giờ sau khi nhiễm trùng và liên kết với polysaccharide hiện diện trên bề mặt của vi khuẩn. Một khi gắn được với bề mặt vi khuẩn thì chúng hoạt hoá bổ thể.
Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu khởi động sau vài ngày khi các cơ chế liên quan đáp ứng miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm bị xâm chiếm bởi các vi sinh vật gây bệnh, dẫn đến sự hoạt hoá tế bào lympho B và T hiệu ứng đặc hiệu với tác nhân gây bệnh.
Ngược với đáp ứng miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm, thì đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không khởi động ở nơi xâm nhập của vi sinh vật trong cơ thể. Chúng phát trển ở tổ chức lympho ngoại vi là nơi các vi sinh vật hay các sản phẩm của chúng đi qua bởi hệ thống mạch lympho. Trong các hạch, các tế bào trình diện kháng nguyên như các đại thực bào hay tế bào lympho B có thể bắt giữ các kháng nguyên và trình diện cho tế bào lympho T trinh có các thụ thể kháng nguyên. Một số tế bào như tế bào tua, có khả năng bắt giữ tại chổ kháng nguyên và vận chuyển kháng nguyên trong các hạch lympho. Những tế bào tua ở ngoại vi có kiểu hình chưa trưởng thành đặc trưng bởi sự biểu lộ yếu MHC lớp II và vắng mặt các phân tử đồng kích thích ở bề mặt, những tế bào tua chưa chín này không thể hoạt hoá tế bàolympho T trinh. Ngược lại, chúng rất có hiệu quả khi bắt giữ các kháng nguyên bằng cách nuốt (endocytose, macropinocytose). Một khi kháng nguyên ngoại sinh xâm nhập vào tổ chức, các tế bào tua nuốt các kháng nguyên và được hoạt hoá bởi các cytokin sản xuất tại chổ do các tế bào miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm. Toàn bộ các tín hiệu này sẽ thay đổi kiểu hình của tế bào tua và làm mất khả năng nuốt kháng nguyên theo kiểu endocytose và pinocytose và biểu lộ đầy đủ MHC lớp II, phân tử dính và các phân tử đồng kích thích. Các tế bào tua trưởng thành sẽ di chuyển đến các hạch ở các vùng lân cận và chúng sẽ tiết ra lượng lớn chimiokin như DC-CK1 thu hút các tế bào lympho T trinh. Trong số các kháng nguyên nhạy cảm được trình diện bởi tế bào tua, người ta thấy có các protein môi trường, virus, vi khuẩn, và ngay cả các kháng nguyên ghép allograff
Sự hoạt hoá tế bào lympho T trinh cần thiết sự nhận biết mảnh peptid lạ neo vào phân tử MHC tự thân và sự hiện diện đồng thời các tín hiệu đồng kích thích chuyển cho tế bào lympho T bởi tế bào trình diện kháng nguyên. Chỉ có những tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ đồng thời trên bề mặt phân tử MHC-peptid kháng nguyên và các tín hiệu đồng kích thích cần cho sự nhân dòng tế bào lympho T trinh và sự biệt hoá chúng thành những tế bào hiệu quả. Ngay sau pha nhân dòng tế bào lympho T là sự biệt hoá của các tế bào lympho T thành Th1 và Th2. Các tế bào lympho Th1 là điều kiện của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào: hoạt hoá tế bào đơn nhân / đại thực bào, tế bào NK, tế bào lympho TCD8+. Các tế bào lympho Th2, sau khi hợp tác với tế bào lympho B đặc hiệu, tạo thuận cho sự sản xuất các Ig đặc hiệu đáp ứng miễn dịch dịch thể. Sự tiếp xúc đầu tiên với kháng nguyên hiện diện trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào lympho T dẫn đến đáp ứng miễn dịch tiên phát và đồng thời tạo được trí nhớ miễn dịch. Những tế bào trí nhớ miễn dịch giúp cho cơ thể không bị tái nhiễm lần sau đối với cùng typ vi sinh vật.
Pha hồi phục hay pha sửa chữa tuỳ thuộc vào mức độ tổn thương tế bào. Trong điều kiện thuận lợi, các tác nhân gây bệnh bị loại bỏ bởi các bạch cầu hạt trung tính và các sản phẩm thoái hoá cũng như các xác tế bào được thực bào. Các đại thực bào tiết các cytokin và các hoá chất trung gian để tạo pha sẹo và hồi phục tổ chức, bao gồm sửa chữa các tế bào nội mạc bởi chính chúng, các tế bào này có khả năng sản xuất và làm mới chất nền (collagen typ I và III) hay các lớp cơ bản (collagen typ IV, V và laminin). Nếu tổn thương quá nặng và dẫn đến tổn thương tổ chức, các tế bào khác sẽ tham gia sửa chữa.Các đại thực bào tham gia tân sinh mạch máu, nhưng chủ yếu là tế bào sợi và tế bào xơ non sẽ sản xuất các protein nền của tổ chức liên kết như collagen, fibronectin, laminin cho phép tái tạo lại cấu trúc của mô và sự tân sinh mạch sẽ được kết thúc và phản ứng viêm được dập tắt .
Những biểu hiện khởi đầu giống như ở phản ứng viêm cấp nhưng sự pha shuỷ tổ chức nặng hơn và có những hậu quả chức năng nặng nề. Định nghĩa về phản ứng viêm mạn tính không phải luôn luôn dễ dàng: tiêu chuẩn về thời gian là trên 6 tuần. Trong nhiều trường hợp viêm có vẻ mạn tính ngay lập tức, có pha tân tạo tổ chức liên kết, phá huỷ và sửa chữa. cơ chế về viêm không rõ ràng, trong một số trường hợp do tồn tại các tác nhân gây bệnh mà cơ thể không loại bỏ được, phản ứng viêm bị đẩy đến trong mục đích nhằm duy trì sự dung nạp của cơ thể . Một số trường hợp khác, người ta cho rằng đó là sự bảo vệ tự thân, các cơ chế trung gian tiếp tục khởi động cho đến khi tác nhân gây bệnh được loại bỏ.
1. Hiện tượng mạch và tế bào: tồn tại trong suốt quá trình tiến triển như trong phản ứng viêm cấp
2. Thay đổi về các mạch máu chức năng và phản ứng viêm cấp không hồi phục (hiện tượng co mạch và tăng thẩm thấu mạch) xảy ra ở đây đã làm tăng thêm sự thay đổi về cấu trúc mạch máu: phì đại các tế bào nội mạc và sợi cơ trơn, thẩm nhuận bạch cầu hạt ở vách mạch, làm dày màng cơ bản rồi tăng sinh mạch. Sự biến đổi này xảy ra cực mạnh ở một số mạch có tình trạng hoại tử (viêm mach hoại tử), có sự gián đoạn các sợi elastin, lắng đọng quanh mạch các sợi fibrin và giả fibrin và các bạch cầu hạt trung tính
3. Tế bào đơn nhân và nhất là các đại thực bào tham gia trước hết trong viêm mạn, trong khi bạch cầu hạt trung tính ở phản ứng viêm cấp. Đại thực bào nhân lên và biệt hoá tại tuỷ xương, sau đó di chuyển đến ổ viêm. Có nhiều loại đại thực bào với những tên gọi khác nhau như tế bào giả biểu mô, tế bào đa nhân khổng lồ do nhiều đại thực bào liên kết với nhau. Các tế bào giả biểu mô thường gặp ở tổn thương u hạt nhiễm trùng như nhiễm mycobacterium và sarcoidosis. Các tế bào đa nhân khổng lồ có ở u hạt. Các bạch cầu hạt trung tính có vai trò phá huỷ tổ chức, bạch cầu hạt ái toan gặp trong quá mẫn typ I.
4. Hiện diện của tế bào lympho B và T, tương bào: đặc biêt trong phản ứng viêm mạn với sự tham gia của đáp ứng miễn dịch đăc hiệu. Các đại thực bào và tế bào lympho xâm nhập tại ổ viêm.
5. Sự tân tạo sớm của tổ chức liên kết: dẫn đến sự thay thế các tổ chức sợi giàu collagen. Sự làm mới phụ thuộc đại thực bào và tế bào xơ non, những can thiệp đầu tiên được thể hiện bởi các enzym ly giải vào môi trường ngoại bào tác động trên các protein và polysaccharid của chất nền, sau đó sản xuất các collagen và các chất khác thay thế.
6.Pha sửa chữa tiếp theo sự phá huỷ tổ chức. Các tế bào xơ non và các tế bào nội mô chịu trách nhiệm về sự tăng sinh mạch máu dẫn đến các tổ chức sẹo thay thế là các tổ chức sợi, có thể không có chức năng như ban đầu. Ví dụ như trong viêm gan mạn tính thì sửa chữa tổn thương có thể dẫn đến xơ gan.
