Viêm tổ chức liên kết có thể ảnh hưởng đến tát cả tổ chức cơ thể.Tuy nhiên, đặc trưng thường nhất là tổn thương da, đau khớp, toàn thân với hội chứng viêm. Tam chứng này có thể không xuất hiện đồng thời; và mỗi người bệnh có thể có một hay các triệu chứng khác. Những đặc trưng về lâm sàng, hiện diện tự kháng thể và có thể kết hợp tổn thương nội tạng cho phép xác định chẩn đoán gián biệt với các viêm tổ chức liên kết khác nhau: bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp, xơ cứng bì, viêm da cơ và viêm đa cơ, hội chứng Gougerot-Sjogren
1.1. Viêm đa khớp dạng thấp: Viêm đa khớp dạng thấp là viêm thấp mãn tính thường gặp nhất. Xảy ra ở phu nữ gấp 3 lần so với nam giới, ở bất kỳ lứa tuổi nào, trẻ em hay người già. Tuy nhiên có hai đỉnh cao trong khoảng tuổi 30 và giai đoạn tiền mãn kinh. Chẩn đoán sớm nhằm tránh thương tổn ở khớp và phát triển các triệu chứng lâm sàng ngoài khớp. Trong đa số trường hợp khởi đầu bằng một đau ở khớp xa, đặc biệt là ở ngón tay (cổ tay và ngón), đôi khi ở bàn chân trước. Cơn đau xuất hiện vào buổi sáng khi thức dậy và giảm dần trong ngày, rồi lại xuất hiện vào buổi tối. Tiêu chuẩn chẩn đoán thấp khớp theo Hội thấp khớp học của Mỹ.
Viêm đa khớp dạng thấp gắn liền với sự rối loạn tự miễn cả về đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể, cư trú chủ yếu ở khớp. Sự hiện diện của phức hợp miễn dịch tại khớp đã hoạt hoá bổ thể và tụ tập bạch cầu đa nhân và đại thực bào. Hoạt động thực bào đã giải phóng các gốc oxy tự do và các enzym khởi phát hiện tượng viêm và phản ứng của khớp và bao hoạt dịch. Tự kháng thể phát hiện trong huyết thanh đã biết từ hơn 50 năm qua gọi là yếu tố dạng thấp (RF, rhumatoide factor). Yếu tố dạng thấp (RF) là một tự kháng thể đặc biệt, phản ứng với nhiều quyết định kháng nguyên nằm ở mảnh Fc của IgG. Hiện nay có hai kỹ thuật ngưng kết sử dụng phát hiện chúng với 2 loại giá đỡ khác nhau là hạt latex (RF nhận diện IgG người) và hồng cầu cừu (Waaler- Rose), trong đó RF phát hiện IgG của thỏ. Gần đây có nhiều phương pháp nhạy hơn và đặc hiệu hơn nhằm để định lượng RF. RF có trong viêm khớp dạng thấp tỷ lệ 80% so với nhóm bệnh khớp không viêm chiếm tỷ lệ không quá 2%. Tuy nhiên có thể phát hiện RF trong những tổn thương khớp của các bệnh như Sjogren (60%), bệnh lupus ban đỏ hệ thống (10%). Hiệu giá RF tăng cao trong các thể viêm khớp thấp nặng với tổn thương hạt và viêm mạch. RF xuất hiện sớm hơn nhiều năm trước khi lâm sàng xuất hiện. Ở giai đoạn tiến triển nặng có thoái hoá khớp có thể xuất hiện RF thuộc lớp IgA và IgG. Tần suất HLA-DR4 tăng cao rõ ở nhóm bệnh so với nhóm chứng.
Tự kháng thể thứ hai được sử dụng là kháng thể anti-stratum corneum (anti-keratine), là kháng thể kháng protein 33 của hệ nâng đỡ nhân. kháng thể này hiện diện tỷ lệ 50% của trường hợp RF(+) và 20% ở RF(-) nhưng không bao giờ tìm thấy ở các viêm khớp khác.
Bảng 6.1. Các dấu ấn huyết thanh học của viêm khớp dạng thấp
KHÁNG THỂ
|
KHÁNG NGUYÊN
|
ĐÔNHẠY
|
ĐỘ ĐẶC HIỆU
|
RF
|
IgG (Fc)
|
++
|
+
|
Anti-keratin
|
filaggrin
|
+
|
++
|
Kháng thể kháng màng nhân
|
filaggrin
|
+
|
+
|
Anti - RA33
|
Protein A2 hnRNP
|
+
|
+
|
1.2. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (LBĐ): Bệnh xảy ra chừng 15 - 50 trường hợp/100.000 dân. Bệnh tăng rõ ở người da đen. Xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào, nhưng biểu hiện lâm sàng phát hiện chủ yếu ở phụ nữ trẻ giữa tuổi 20 - 40 tuổi, chiếm tỷ lệ chừng 80% là ở nữ. Lâm sàng đa dạng, tổn thương da và phủ tạng, tiến triển từng đợt.
Hơn nửa trường hợp có biểu hiện sốt, dấu hiệu ở da, biểu hiện ở khớp gợi ý chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Sốt không đều thường kèm theo thay đổi toàn trạng, mệt mỏi, chán ăn và gầy. . Điển hình cho bệnh lupus ban đỏ hệ thống là ban đỏ ở mặt ảnh hưởng ở gốc mũi và hai má (dấu hiệu cánh bướm), nhạy cảm với ánh sáng. Dấu hiệu của khớp trong 80% trường hợp, biểu hiện đau khớp toàn thân, đôi khi thấp khớp thật sự nhưng không bị biến dạng khớp. Dần dần xuất hiện biểu hiện tổn thương đa phủ tạng: thận hư, viêm màng ngoài tim, viêm màng phổi, đau cơ, hội chứng Raynaud và tổn thương thần kinh. Tổn thương thận là dấu hiệu tiên lượng bệnh.
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống đặc trưng bởi sự sản xuất đáng kể của tự kháng thể, một số trong chúng chống lại cấu trúc nhân tế bào. Một số kháng thể rất đặc hiệu với bệnh và hiệu giá kháng thể giúp chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Những kháng thể kháng nhân tương đối ổn định và có thể phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tế bào HEp2, điển hình là sự phát quang đồng chất, đặc thù bởi những sợi chromatin phát quang trong giai đoạn tế bào phân chia. Trong đa số trường hợp giảm kháng thể tương ứng với sự cải thiện lâm sàng. Loại kháng thể thứ hai rất đặc hiệu với bệnh lupus ban đỏ hệ thống là anti Sm, đóng góp vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống, tuy nhiên hiếm gặp (10%). Kháng thể kháng RNP có thể gặp trong chứng 30 -40% trường hợp, kèm theo sự tăng nhạy cảm với ánh sáng, kết hợp yếu tố dạng thấp và tăng gammaglobulin đa dòng. Ngoài ra, kháng thể anti SSA có thể phát hiện bởi kỹ thuật miễn dịch khuếch tán, và đặc biệt trong những trường hợp kháng thể kháng nhân âm tính.
Sự đa dạng của các tự kháng thể là bằng chứng của sự tăng hoạt đa dòng của tế bào B. Một số kháng thể chống lại các kháng nguyên nhân hòa tan như anti -PNCA, anti - Ku, anti -SL, ...Trong số các kháng thể của bệnh lupus ban đỏ hệ thống người ta còn phát hiện chứng 5% trường hợp bệnh lupus ban đỏ hệ thống có kháng thể anti phospholipid và có liên quan với tổn thương thuyên tắc -huyết khối.
Bảng 6.2. Mối liên quan giữa kháng thể kháng nhân và biểu hiện lâm sàng
KT
|
Lâm sàng
|
anti -DNA
anti - Sm
anti - RNP
anti - SSA (La, Lane)
anti - SSB (Ro, Robert)
anti - PCNA
anti - Po
anti - SL
|
Hội chứng thận hư
Hội chứng thận hư, loét miệng
Hội chứng Raynaud
Nhạy cảm ánh sáng
Tổn thương da
Viêm khớp, hội chứng khô tuyến
Giảm tiểu cầu
Tổn thương tâm thần kinh
Tổn thương da, thận và giảm bạch cầu
|
Bệnh nguyên, bệnh sinh: thực nghiêm ở chuột có sự giảm rõ rệt các tế bào Ts, tăng tỷ lệ tế bào B giống như ở người. Minh hoạ cho giả thuyết bệnh tự miễn là do dòng tế bào cấm vốn bị tế bào Ts ức chế nay được giải phóng.
Tổn thương của bệnh có cơ chế chung của miễn dịch bệnh lý, trong đó vai trò của phức hợp miễn dịch (quá mẫn typ III). Phức hợp này đặc biệt là ái tính với thận nhưng vẫn có thể lắng đọng ở những nơi khác như khớp, da, máu, tiêu hoá, gan, thần kinh, hô hấp. Sự hoạt hoá bổ thể và sự phóng thích các enzym và hoạt chất trung gian của bạch cầu trung tính là tác nhân gây tổn thương chủ yếu
Hội chứng Sjogren hay Gougerot - Sjogren) là bệnh tự miễn tuyến ngoại tiết điển hình bởi các tổn thương đặc hiệu. Chẩn đoán dựa trên hai của ba triệu chứng sau:khô mắt, khô môi và viêm tổ chức liên kết . Hội chứng khô tuyến gọi là tiên phát khi các triệu chứng lâm sàng biểu hiện chủ yếu là ở tuyến do sự thẩm nhuận tế bào viêm và dẫn đến sự phá huỷ của tuyến. Tổn thương tuyến thường biểu hiện bởi tumefaction của một hay hai tuyến mang tai. Triệu chứng khô mắt xuất hiện bởi cảm giác vật lạ hay nóng rát mắt. Sự vắng mặt của tuyến nước bọt là điển hình cho sự khô miệng. Tổn thương tuyến ngoại tiết không chỉ giới hạn ở những tuyến trên.
Biểu hiện ngoài tuyến cũng có thể xảy ra chừng 70% trường hợp. Lách lớn và/hoặc hạch lớn ngoại vi (10-20%), biểu hiện phổi (xơ phổi kẻ), bệnh ống thận, trong số biểu hiện ngoài thận thì viêm khiớp đối xứng chiếm tỷ lệ 50-80%. Về mặt sinh học chú ý hội chứng viêm và tăng gammablobulin đa dòng. Ở những bệnh nhân này dấu hiệu viêm mạch và hiện tượng Raynaud có thể xảy ra. kháng thể kháng nhân có thể xảy ra chừìng 70-80%, trong đó có thể có anti SSA và anti SSB.
Hội chứng Sjogren thứ phát xảy ra khi tổn thương khô tuyến kèm bệnh tự miễn khác. Xảy ra sau viêm khớp dạng thấp chừng 20% trường hợp. Hội chứng này có thể ở các bệnh xơ gan ứ mật tiên phát, viêm gan mãn tính hoạt động thường anti SSA không có trong khi nếu kèm bệnh lupus ban đỏ hệ thống thì các kháng thể anti SSA và SSB dương tính.
Thành phần bị cơ chế tự miễn chống lại là tế bào nội mạc mạch máu, tù đó gây ra rối loạn chức năng các tế bào xơ non của tổ chức liên kết, làm tăng cường sản xuất chất collagen. Do đó bệnh còn được xếp vào nhóm “nhiễm collagen” Biểu hiện chủ yếu ở da và hệ mạch. Tổn thương kiểu da dày lên thẩm nhuận bì bởi các bó collagen. Bệnh xuất hiện ở tuổi trưởng thành và tỷ lệ nữ gấp 3 lần nam giới. Phân biệt hai nhóm xơ cứng bì: xơ cứng bì khu trú những tổn thương chủ yếu ở da không kèm viêm mạch; xơ cứng bì hệ thống hay toàn thân tổn thương da kèm theo viêm mạch và những tổn thương đa phủ tạng.
Bệnh xơ cứng bì hệ thống được chia làm ba nhóm dựa vào dấu hiệu lâm sàng và sự phân bố xơ cứng ở da. Tiên lượng và tiến triển khác nhau
· Thể I (thể giới hạn) chiếm tỷ lệ 50% xơ cứng hệ thống, biểu hiện da chủ yếu ở các chi, tổn thương chủ yếu ở ngón (sclerodactylie). Hiện tượng Raynaud là biểu hiện thường gặp. Nếu chỉ biểu hiện ở da thì có tên là với hội chứng CREST do kết hợp can xi hoá (calcinose), Raynaud, tổn thương thực quản (oesophage), tổn thương ngón (sclerodactylie), và telangectasie (T). Diễn tiến lâm sàng dài hơn và tổn thương khớp và phổi ít gặp. Hội chứng Raynaud phát hiện 100% trong khi những hội chứng khác có thể thiếu. Biểu hiện của kháng thể kháng nhân rất đặc hiệu với hình ảnh phát quang dạng độngđiểm của các nhiễm sắc thể.
· Thể II (acroslerose) thể hiện tổn thương da tiến triển và lan rộng ở mặt trước cánh tay, mặt phần da hở và các chi. Tổn thương giãn mạch hiếm, tổn thương Raynaud xuất hiện trước chừng 1 năm đối với sự thay đổi ở da. Tổn thương khác có thể gặp như đau cơ, thận, phổi, dạ dày ruột. kháng thể kháng nhân thường gặp là là kháng thể anti Scl 70 chống lại topoisomerase.
· Thể III (xơ cứng bì lan toả) thể nặng nhất của xơ cứng bì hệ thống, điển hình bởi sự thẩm nhuận da lan toả, tiến triển nhanh. Không kèm hội chứng Raynauds. Bệnh nặng với tổn thương tiêu hoá, phổi, thận và tim. Những kháng thể xuất hiện chống lại cấu trúc của hạt nhân. Những kháng thể chống hạt nhân rất đa dạng:chống lại fibrillagin ở nhóm bệnh có tăng huyết áp ở phổi, giãn mạch toàn thân đôi khi có viêm cơ. kháng thể anti RNA-polymerase I thường tìm thấy ở xơ cứng bì lan toả với tổn thương thận.
Như vậy những dấu ấn huyết thanh học kháng thể kháng nhân rất ích lợi cho việc phát hiện và xếp loại xơ cứng bì. kháng thể kháng động điểm điển hình cho thể giới hạn, kháng hạt nhân đối với thể nặng có biểu hiện tổn thương phủ tạng. kháng thể anti Scl70 phát hiện trong thể trung gian.
Biểu hiện một nhóm tổn thương đa dạng ở lâm sàng với tình trạng yếu cơ ở gốc và tổn thương vi thể là sự thẩm nhuận viêm mãn tế bào lympho ở cơ và hoại tử các sợi cơ. Bên cạnh là những tổn thương như đau cơ, viêm khớp, xơ phổi và hiếm hơn là hội chứng Raynaud. Nhóm cơ vùng chậu tổn thương sớm nhất, sự suy yếu của vùng cơ kèm theo teo cơ ít hoặc nhiều với triệu chứng đau tự nhiên hay do kích thích. Các enzym của cơ như creatinin kinase và aldolase tăng. Biểu hiện hệ thống thường gặp nhất là đau cơ, viêm khớp và xơ phổi.
Sự xuất hiện kháng thể kháng bào tương đặc thù với enzym vận chuyển acid amin ví dụ anti Jo1 kháng histidin-tRNA synthetase, chiếm tỷ lệ 50% trường hợp có tổn thương phổi, giúp chẩn đoán trong trường hợp có tổn thương phổi
Tổn thương kết hợp ở da và cơ, chủ yếu ở vùng da hở (mặt và các chi), tổn thương quanh mi mắt với phù và ban đỏ tím quanh hốc mắt, gân cơ duổi ngón tay, lưng bàn tay và khuỷ tay. Hội chứng Raynaud xuất hiện 10-15% trường hợp. Một vài loại kháng thể kháng nhân có thể tìm kiếm ở đây như anti Mi2 chống lại thành phần chưa rõ của nhân.
Tình trạng can xi hoá gợi ý ở lâm sàng bởi các nốt cứng dưới da, phát hiện dễ dàng trên phim ở những vùng cạnh các khớp, thường gặp ở trẻ em, chiếm tỷ lệ gần 30% những trường hợp viêm da cơ tự miễn
Bệnh lý viêm da cơ hay viêm cơ đơn thuần thường kết hợp trong xơ cứng bì và tạo thành hội chứng chevauchement. Đó là nhóm bệnh lý đặc hiệu phát hiện kháng thể kháng nhân đặc hiệu anti -PM/Scl
Điển hình bởi sự kết hợp lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì hệ thống và viêm đa cơ. Khám lâm sàng chủ yếu là hội chứng Raynaud, đau đa cơ, ngón tay sưng phù. Huyết thanh học có thể phát hiện dấu ấn của bệnh lý tổ chức liên kết, kháng thể kháng ribonucleoprotein (anti - U1RNP)
Mô tả đầu tiên vào năm 1866 do Kussmaul và Maier, thường gặp ở nhóm tuổi 40-60 tuổi, phân bố đồng đều cả hai giới. Bệnh gây tổn thương ở các động mạch kích thước nhỏ hay trung bình. Tấn suất mắc ở các nước Châu Âu khoảng 5/100.000 người dân và tỷ lệ mắc chừng 1/100.000 người trong một năm
Chẩn đoán dựa vào lâm sàng tương đối dễ dàng khi có nhiều triệu chứng kèm theo, nhưng lại khó khăn khi chỉ có một triệu chứng
-Triệu chứng toàn thân: thường gặp (70% trường hợp), kèm theo sốt, thay đổi toàn trạng nặng: sút cân, nhão cơ
-Đau cơ: chừng 50% trường hợp, viêm cơ, tăng khi ấn vào khối cơ, nhưng không tương ứng với sự viêm cơ bởi vì không kết hợp sự gia tăng các enzym của cơ.
-Đau khớp: kiểu viêm khớp, thường gặp ở khớp vai, khớp gối, hiếm hơn là ở các khớp nhỏ. Tổn thương không kèm theo biến dạng hay phá huỷ khớp
-Triệu chứng thần kinh: thường gặp nhất là tổn thương đối xứng các dây thần kinh ngoại vi (60% trường hợp). Viêm đa dây thần kinh cảm giác-vận động và dị cảm, với giảm hay mất phản xạ gân xương tương ứng với vùng thương tổn (có thể phù thoáng qua từng đoạn). Điện cơ đồ cho phép xác định chẩn đoán giữa các triệu chứng thần kinh và giảm điện thế hoạt động sợi thần kinh cảm giác và vận động. Tổn thương thần kinh trung ương dẫn đến động kinh hay giảm hoạt động vận động do tổn thương tương ứng. Dịch não tuỷ bình thường.
-Triệu chứng da: đặc trưng bởi những hạt dưới da, thường nằm dọc theo các động mạch các chi; có thể thấy thẩm nhuận các chấm xuất huyết và viêm mạch hoại tử các đầu chi, chú ý nằm quanh móng tay và móng chân dẫn đến viêm loét hoại tử. Biểu hiện gợi ý khác tuy hiếm hơn là ”livedo racemosa” hay ”livedo reticularis”
-Tổn thương thận: tăng huyết áp (20-30%) do viêm thận thiếu máu dẫn đến suy thận và tiên lượng nặng, thăm dò động mạch thường xuất hiện các phình động mạch ở mức độ vi thể, có thể sinh thiết thận với tổn thương động mạch điển hình.
-Đau bụng: chừng 15% trường hợp do viêm mạch ở vùng động mạch mạc treo tràng trên và có thể phải can thiệp ngoại khoa. Tổn thương viêm mạch có thể dẫn đến viêm loét đường tiêu hoá và gây thủng.
-Tổn thương tim: viêm cơ tim gắn với viêm mạch vành
-Viêm tinh hoàn: rất mạnh và rất đau cũng là dấu hiệu gợi ý
2.1.2. Chẩn đoán cần gián biệt với viêm đa vi mạch (micropolyangeite, MPA) do tổn thương phổi điển hình như khó thở, ho, khái huyết với hình ảnh thẩm nhuận của phim phổi XQ hoặc cắt lớp vi tính. Sinh thiết thận có tổn thương viêm cầu thận. Thăm dò mạch không có các phình động mạch dạng vi thể
Bệnh viêm động mạch dạng nút là bệnh tự miễn duy nhất không kèm theo kháng thể kháng nhân cũng như kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính (antineutrophilic cytoplasmic antibodies, ANCA). Trong khi khoảng 50% bệnh viêm đa vi mạch có 50% trường hợp có ANCA đặc hiệu của myeloperoxydase
-Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết động mạch cho thấy hẹp lớp áo trong (intima), hoai tử thẩm nhuận bạch cầu ái toan với tổn thương sợi đàn hồi. Ngoài ra, có sự hiện diện của đại thực bào, tế bào lympho, bạch cầu trung tính.
-Sinh thiết thần kinh cơ phải được thực hiện dưới sự hướng dẫn của điện cơ đồ.
-Công thức máu có tăng nhẹ bạch cầu, chủ yếu bạch cầu ái toan > 1.000/mm3. Tốc độ lắng máu và CRP tăng
Nước tiểu có protein và hồng cầu vi thể khi có tổn thương thận.
Bệnh Wegener là bệnh u hạt tổn thương đến phổi và thận, tỷ lệ người mắc chừng 2/100.000 người ở Châu Âu, chừng 0,3/100.000 người là mới mắc bệnh trong mỗi năm. Bệnh thường xảy ra ở nam hơn nữ, gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng tập trung nhất từ 40-50 tuổi và 10% trường hợp ở trẻ em
Tổn thương đường hô hấp: bệnh viêm mạch Wegener thường bắt đầu bởi các triệu chứng viêm đường hô hấp trên như viêm xoang, viêm mũi (70% trường hợp). Tình trạng viêm hoại tử điển hình của bệnh lý này. Tổn thương phổi gây ra ho, long đàm và khái huyết, đau ngực và khó thở.
Chụp cắt lớp vi tính cho thấy sự thẩm nhuận các nốt. Soi phế quản chỉ thấy viêm không đặc hiệu. Dịch rửa phổi có nhiều bạch cầu bạch cầu trung tính, do đó chẩn đoán gián biệt viêm phổi nhiễm trùng rất khó khăn.
Tổn thương thận làm cho nặng nề thêm bệnh lý, dễ chẩn đoán khi nó kết hợp với tổn thương phổi, tổn thương thận dạng viêm thận cầu thận hoại tử, kèm theo tăng huyết áp, protein niệu, tiểu máu và tăng creatinin. Bệnh tiến triển nhanh đến suy thận cấp và vô niệu.
Tổn thương khác: tổn thương da với thẩm nhuận thâm tím và các hạt dưới da;đau khớp và đau cơ, tổn thương mắt, đa dây thần kinh
Đặc trưng nhất là xuất hiện kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính ở huyết thanh (ANCA); có thể phát hiện bằng kỹ thuật huỳnh quang trên tiêu bản bạch cầu trung tính; bao gồm anti-proteinase 3 (PR3), anti-myeloperoxidase, anti-cathepsin, anti-lactoferrin; trong đó anti-PR 3 đặc hiệu gần như 100% ở bệnh nhân Wegener. Các ANCA khác có trong các bệnh viêm tổ chức liên kết và viêm mãn tự miễn của ruột như bệnh Crohn, viêm đại tràng xuất huyết.
- Kháng thể đặc hiệu acid nucleic và nucleoprotein. Được thể hiện bởi các kháng kháng thể anti-DNA; antihiston và anti-nucleosome
- Kháng thể kháng acid nhân hoà tan. Chúng nhận biết các tự kháng nguyên chiết xuất từ tế bào tuyến ức (extractable nuclear antigens). Ví dụ kháng nguyên Sm, RNP, Ro/SSA và La/SSB.v.v. Các kháng thể kháng nhân cũng kháng các bào quan của nhân như kháng hạt nhân và tâm động
2.2.3.2. Kỹ thuật phát hiện kháng thể kháng nhân thường được sử dụng hiện nay là kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tế bào Hep-2/tổ chức gan chuột.
Kết quả: cho nhiều hình ảnh khác nhau như đồng chất (homogenous) trên toàn bộ nhân; dạng đốm xảy ra khi hiện diện nhiều hạt mịn không đếm được như hạt nhân, màng nhân, hạt lớn đa dạng, dạng tâm động chỉ thấy ở tiêu bản và chừng 46 hạt có kích thước như nhau.v.v.
Bệnh xảy ra ở phụ nữ trong tuổi 35 – 60 tuổi. Có thể không có triệu chứng trong nhiều chục năm và chỉ phát hiện ngẫu nhiên tình trạng tăng phosphatase kiềm hay γGT huyết thanh; đôi khi ngứa ở lòng bàn tay hay bàn chân trước khi toàn thân. Xuất hiện mệt mỏi trước khi vàng da cho đến nhiều năm sau thì xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, đôi khi biến chứng nhuyễn xương, rỗ xương và xuất huyết. Bệnh xơ gan mật tiên phát có thể kết hợp xơ cứng bì týp CREST, hội chứng Sjogren, viêm tuyến giáp Hashimoto, thiếu máu Biermer, thiếu máu tan máu.
Chẩn đoán nghi ngờ trước bệnh nhân có tăng mạn tính phosphatase kiềm, γGT và 5’ nucleotidase. Transaminase tăng muộn hơn. Chẩn đoán xác định bởi tự kháng thể và sinh thiết gan
90% bệnh nhân xơ gan mật tiên phát có kháng thể kháng ty lạp thể týp 2 hay anti-M2, đặc hiệu cho xơ gan mật tiên phát. Kháng thể được phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trên tiêu bản dạ dày, gan và thận chuột hay bởi kỹ thuật western blot
1.1.4. Chẩn đoán giải phẫu bệnh học nhằm đánh giá sự tiến triển của bệnh (1): phá huỷ ống mật trong gan (2): tăng sinh ống mật mới (3): hoá sợi gan (4): xơ gan
Bệnh cảnh lâm sàng của bệnh tự miễn gan không khác lắm viêm gan cấp do virus nhưng hiếm hơn và chẩn đoán gián biệt thường được thực hiện. Bệnh xảy ra ở hai nhóm tuổi (1): 8-20 tuổi và (2): quanh tuổi mãn kinh. Bệnh xảy ra chủ yếu ở nữ (80%), thường kết hợp với một bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan khác hay hội chứng khô tuyến.
Tăng transaminase, tăng gammaglobulin chủ yếu tăng IgG
Phát hiện kháng thể kháng nhân nhưng không bao giờ có kháng thể IgG anti dsDNA; có thể có antiM2 nhưng nồng độ thấp. Kháng thể đặc hiệu nhất là kháng thể kháng sợi cơ trơn phát hiện trên tổ chức dạ dày chuột (anti-actin). Cần gián biệt kháng thể anti-vimentin đôi khi có ở viêm gan virus có thể phản ứng chéo với cơ trơn. Xác định chẩn đoán bằng sinh thiết gan
Bệnh hiếm hơn týp I đến 5 lần và thường xảy ra ở nhóm 2 – 15 tuổi. Bệnh thường kết hợp với một bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan khác và tiến triển nhanh xơ gan
Không có kháng thể kháng nhân cũng như antiM2 nhưng có kháng thể anti-reticulum endoplasmic týp 1 hay anti LKM-1 (liver-kidney-microsomes) phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trên tiêu bản gan và thận chuột. Kháng thể kháng cytochrom P450 2D6. Xác định chẩn đoán bằng sinh thiết gan.
Một số thuốc hay gặp như chlometacine, methyldopa, papaverin, nitrofurantoin, benzasone, mặc dầu không đặc trưng gây nhiễm độc gan.
Bệnh cảnh lâm sàng và sinh hoá như các viêm gan cấp khác, có thể tìm thấy kháng thể kháng sợi cơ trơn
Chẩn đoán gián biệt bệnh viêm gan dị ứng do thuốc, tự kháng thể kháng kháng nguyên hệ lưới nội mô có thể ly giải tế bào gan qua cơ chế độc tế bào phụ thuộc kháng thể ADCC
Bệnh xảy ra do sự không dung nạp gluten ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình. Biểu hiện bởi đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể chống lại cấu trúc của gluten. Gần đây người ta chứng minh được vai trò của acid amin gliadine, một mảnh protein của gluten, cấu trúc tương tự adenovirus 12. Đáp ứng miễn dịch tế bào xảy ra ở bệnh nhân coeliac đối với kháng nguyên gliadine của virus cũng như gluten. Hậu quả đặc trưng là viêm teo nhung mao niêm mạc ruột và gây ra hội chứng kém hấp thu.
Tần suất bệnh xảy ra có triệu chứng lâm sàng khoảng 50/100.000 người và tỷ lệ mắc hàng năm ở Pháp là 1,3 /100.000 người. Nếu sử dụng anti-gliadine IgA để tầm soát thì tần suất là 330/100.000 người ở Bắc Âu, bệnh xảy ra ở nữ là chủ yếu (70%)
Bệnh xảy ra do phá huỷ tế bào β của đảo Langerhans bởi tế bào lympho TCD4+ và TCD8+ dẫn đến thiếu hụt insulin. bệnh được phát hiện bằng các triệu chứng như uống nhiều tiểu nhiều (90%) và gầy (50%), mệt mỏi và đau bụng. Trong đa số trường hợp thì các triệu chứng xuất hiện nhiều tuần trước khi phát hiện. Nhiễm toan-ceto trong hơn 50% trường hopự và nhiễm ceto 85%. Chẩn đoán dựa trên tăng đường máu, đường niệu, hay ceto niệu, rối loạn nước điện giải có thể xảy ra.
Tiền sử gia đình chỉ chiếm tỷ lệ 5-10% trường hợp. Bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm tuổi nào, tuy nhiên hiếm gặp trong những năm đầu tiên mà nhiều ở nhóm tuổi 10-14 tuổi có thể do tăng nhu cầu insulin ở tuổi dậy thì. Không có khác biệt về tỷ lệ mắc giữa nam và nữ.
Chẩn đoán dựa trên sinh hoá và các kháng thể đặc hiệu đối với tế bào β của đảo Langerhans
- Kháng thể kháng tế bào đảo (ICA): là chỉ điểm đầu tiên đối với đái tháo đường typ 1, chống lại nhiều cấu trúc bào tương mà một số kháng nguyên chưa xác định rõ. Phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trên tiêu bản tuỵ người, tỷ lệ khoảng 80-95% bệnh nhân có kháng thể này, tuy nhiên kháng thể này có thể biến mất sau nhiều năm khởi bệnh
- Kháng thể kháng insulin (IAA): phát hiện bằng kỹ thuật ELISA và xuất hiện ở bệnh nhân đái tháo đường trẻ tuổi (40-70%) hơn ở bệnh nhân lớn tuổi (10-20%)
- Kháng thể kháng enzym decarboxylase của acid glutamic (GAD): enzym này giáng hoá acid glutamic thành GABA, hiện diện ở não và tế bào tuyến tuỵ. Enzym GAD 65 đặc hiệu cho tế bào đảo và có quyết định kháng nguyên chéo với virus coxsakie, do đó người ta nghi ngờ virus có vai trò trong việc khởi động phản ứng tự miễn. Kháng thể tìm thấy ở 80% bệnh nhân bị đái tháo đường týp 1, thường kèm theo kháng thể kháng tế bào đảo
- Kháng thể anti IA2: IA2 là một protein màng có hoạt tính enzym thyrosin-phosphatase, hiện diện ở 70% trường hợp
Viêm tuyến giáp Hashimoto là bệnh xảy ra chủ yếu ở nữ, gấp 5-10 lần so với nam. Tỷ lệ mới mắc hàng năm là 5/1.000 người. bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm tuổi nào, nhưng hiếm gặp ở tuổi trước dậy thì. Bệnh có liên quan với yếu tố di truyền và đặc biệt là với HLA DR3 và DR5. Trong gia đình của người bệnh có thể tìm thấy nhiều bệnh tự miễn khác như bệnh thiếu máu Biermer, hội chứng Gougerot-Sjogren, xơ gan ứ mật tiên phát, thiếu máu tan máu
Viêm tuyến giáp Hashimoto đặc trưng bởi bướu giáp thường lan toả, cứng, ít đàn hồi, không chèn ép. Trong một trường hợp có vài hạch kèm theo. Tổn thương kiểu bình giáp, tuy nhược giáp có thể xảy ra. Trước một trường hợp chẩn đoán gợi ý nhưng cường giáp thì chú ý đợt viêm cấp có thể kèm theo sự giải phóng các hormon tuyến giáp dự trữ .
Diễn tiến của bệnh do sự phá huỷ dần tuyến giáp, do đó kích thước tuyến giáp có thể giảm, chẩn đoán khó khăn giữa phù niêm và viêm tuyến giáp teo hay viêm tuyến giáp Hashimoto. Chiếm 5% trường hợp là phát triển u lympho tuyến giáp
2.2.2. Chẩn đoán sinh học: định lượng các hormon tuyến giáp và hướng giáp. T4 giảm nặng và TSH tăng cao
Viêm tuyến giáp Hashimoto có các kháng thể chống lại kháng nguyên tuyến giáp như thyroglobulin, thyroperoxidase. Vi thể có sự thẩm nhuận tế bào lympho TCD4+ và TCD8+ chịu trách nhiệm về sự phá huỷ tuyến giáp. Trong máu, kháng thể anti-thyroglobulin (Tg) và anti-peroxidase tuyến giáp (TPO) tăng. Nghiên cứu in vitro có thể phá huỷ tế bào tuyến giáp bằng anti-TPO. Người ta thận trọng kết luận vai trò các kháng thể này chỉ là bệnh cảnh kèm theo trong quá trình đáp ứng tự miễn. Sự hiện diện của chúng cho phép chẩn đoán.
- Kháng thể anti- Tg: Thyroglobulin có TLPT là 660 kDa, kháng thể chỉ nhận diện kháng nguyên này qua 4-6 peptid ở giữa phân tử. Kháng thể có thể tìm thấy trong một số bệnh lý tự miễn tuyến giáp khác. Ví dụ 76-100% ở viêm tuyến giáp Hashimoto, 72% ở phù niêm tiên phát, 33% ở bệnh Basedow, 13-65% ở ung thư tuyến giáp. Ngoài ra ở người khoẻ mạnh kháng thể có ở nồng độ thấp: nam 6%, nữ 18% tăng dần theo tuổi
- TPO là protein màng có TLPT là 933 acid amin chỉ biểu lộ trên tế bào tuyến giáp và sử dụng tổng hợp hormon tuyến giáp. Nồng độ anti-TPO tăng cao, tỷ lệ dương tính 99-100% ở Viêm tuyến giáp Hashimoto, 50% ở bệnh Basedow, 19% ở ung thư tuyến giáp, kháng thể anti-TPO đặc hiệu và nhạy hơn anti Tg trong chẩn đoán viêm tuyến giáp Hashimoto.
Bệnh Basedow còn gọi là bệnh Grave, là nguyên nhân thường gặp của cường giáp. Bệnh xảy ra chủ yếu ở phụ nữ trẻ. Tần suất là 27/1.000 phụ nữ và ít hơn 4-10 lần ở nam, tuổi trung bình mắc bệnh là 40-60 tuổi.
Lâm sàng gồm các triệu chứng cường giáp như nhịp tim nhanh, gầy, run tay, tăng nhu động ruột, kích thích. Ngoài ra, còn có những triệu chứng khác như lồi mắt, phù niêm trước xương chày. Bướu giáp không rõ ràng, thường lan toả, mềm, có tiếng thổi chunứg tỏ tăng sinh mạch máu ở tuyến. Siêu âm cho thấy tình trạng quá sản lan toả, nghèo echo.
TSH giảm mạnh và T4 tăng cao, có khi chỉ T3 tự do tăng
2.3.3. Chẩn đoán miễn dịch: kháng thể anti TSH đặc hiệu nhất cho bệnh Basedow. Ở người khoẻ mạnh sự hiện diện của kháng thể là ngoại lệ, trong trường hợp này, nồng độ yếu ở giới hạn trên của giá trị bình thường. Xác định in vi vo ở trẻ có mẹ bị bệnh Basedow sẽ truyền kháng thể qua nhau thai, cần thiết theo dõi kháng thể đe doạ bệnh lý bẩm sinh. Tình trạng suy giáp ở trẻ sơ sinh có thể xảy ra khi kháng thể phong bế các thụ thể chiếm chủ yếu
Các tự kháng thể sẽ ngưng kết hầu hết các tế bào máu bình thường (pan-antibodies)
-Kháng thể týp IgG đôi khi chống lại kháng nguyên hệ Rhésus
-Kháng thể “lạnh” chủ yếu hoạt động ở nhiệt độ thấp < 20oC, có thể nhận diện nhiều loại kháng nguyên nhóm máu: Ii thường gặp nhất (anti-I hoặc anti-i), hiếm hơn là anti-Pr1, anti-Pr2 và anti-Pra
-Kháng nguyên đích của bệnh giảm tiểu cầu vô căn (PTI) là phức hợp glycoprotein IIbIIIa màng tiểu cầu và glycoprotein Ib
Thường gặp kháng thể týp IgG và đa dòng. Bệnh kháng thể lạnh do các kháng thể IgM đơn dòng gặp trong bệnh Waldenstrom. Sự hiện diện của tự kháng thể trên bề mặt tế bào đích có thể phát hiện bằng test Coombs trực tiếp trong bệnh tam máu tự miễn. Ngoài ra, có thể phát hiện các Ig gắn trên bề mặt tiểu cầu bằng test Dixon hay test Coombs tiểu cầu
2.4.1.3. Cơ chế phá huỷ tế bào: các IgM gắn tế bào đích có thể gây tan máu trong mạch do hoạt hoá bổ thể. Các hồng cầu hay tiểu cầu phủ các IgG được thực bào nhờ các thụ thể Fc có trên tế bào thực bào. Những nơi phá huỷ chính là lách, gan và tuỷ xương
Có nhiều giải thích khác nhau liên quan sự phá vỡ dung nạp miễn dịch với kháng nguyên hiện diện trên tế bào máu (1): kháng nguyên biến đổi: phản ứng chéo xảy ra giữa kháng nguyên lạ và tự kháng nguyên có nguyên nhân từ nhiễm trùng (Mycoplasma pneumonie) hay do thuốc (2): giảm chức năng tế bào T điều hoà.
Bệnh cảnh lâm sàng tan máu dễ dàng phát hiện liên quan thiếu máu, vàng da và phân đậm màu, lách lớn. Bệnh tiến triển mạn tính với những đợt cấp và hồi phục. Các dấu hiệu tan máu như tăng bilirubin máu, giảm haptoglobin, thiếu máu hồi phục và tăng hồng cầu lưới. Hồng cầu hình cầu và dễ vỡ.
Cần tìm hiểu tiền sử dùng thuốc (Alphamethyl-DOPA, Levo-DOPA), bệnh tự miễn (lupus ban đỏ, xơ cứng bì, PTI, xơ gan ứ mật tiên phát), u buồng trứng, tăng sinh lympho (bệnh bạch cầu lympho mạn tính) hay nhiễm virus. Tuy nhiên hơn 50% bệnh có nguyên nhân chưa rõ. Một số xét nghiệm khác như kháng thể kháng nhân, anti-dsDNA, anti-coagulant và yếu tố dạng thấp.
Thể bệnh kháng thể lạnh: hiện diện IgM liên quan nhiệt độ thấp và bổ thể gây tan máu trong mạch, khởi phát đột ngột với tiểu hemoglobin và giảm haptoglobin. Bệnh xuất hiện khi gặp lạnh, kiểu hội chứng Raynaud, xanh tím cũng như thuyên tắc hay hoại tử.
Nhiễm trùng virus thường ảnh hưởng bệnh cảnh, nhất là ở trẻ nhỏ: viêm phổ do M. pneumonie, nhiễm trùng đơn nhân, viêm gan virus. Một số bệnh kháng thể lạnh có thể biến chứng u lympho ác tính (không Hodgkin). Như vậy, bệnh kháng thể lạnh là hội chứng điển hình ở người già có thiếu máu mạn tính với lách lớn, kháng thể đơn dòng IgM tăng, có thể phát hiện đỉnh đơn dòng khi điện di protein. Tiến triển mạn tính và ít nhạy cảm với corticoid.
Một số thể bệnh khác:
Thể hemoglobin niệu kịch phát về đêm, thể tan máu dị ứng do thuốc (penicillin, cephalosporin, sulfamide, rifampicin, isoniazid, phenacetin)
Test Coombs trực tiếp dương tính khẳng định sự nhạy cảm của hồng cầu với tự kháng thể thông qua kháng globulin đa giá. Kỹ thuật này có thể thực hiện với kháng thể anti IgG đơn giá và anti-C3. Khó phát hiện IgM trên bề mặt tế bào vì chỉ xảy ra ở nhiệt độ 4oC, do đó cần thiết sử dụng các biện pháp xử lý bổ thể bằng cách đun ở nhiệt độ 56oC, thực hiện ở 37oC và 4oC. Nồng độ kháng thể được xem như bệnh lý khi pha loãng huyết thanh 1/64 vẫn còn kết quả dương tính.
Khởi đầu có thể đột ngột với đầy đủ các triệu chứng hoặc kín đáo, có thể xuất hiện các chấm xuất huyết, mảng bầm tím, và tình trạng rong kinh ở phụ nữ. Bệnh có thể phát hiện bởi giảm số lượng tiểu cầu và lách lớn. Nguy cơ nặng liên quan các triệu chứng xuất huyêt kèm theo như chảy máu răng, chảy máu cam, xuất huyết giác mạc. Tiểu máu, xuất huyết tiêu hoá , cũng như xuất huyết não có thể xảy ra.
2.4.3.2. Chẩn đoán sinh học: tiểu cầu giảm hơn 50x109/L, những chỉ số khác của máu là bình thường. Một số xét nghiệm xác định cơ chế phá huỷ ngoại vi và do miễn dịch:
- Thể tích tiểu cầu tăng
- Chọc dò tế bào ở tuyến ức giàu có tế bào và mẫu tiểu cầu
- Thời gian sống tiểu cầu sau gắn xạ (51Cr) giảm
- Phát hiện IgG trên bề mặt tiểu cầu (test Dixon) chỉ thực hiện ở một số phòng thí nghiệm đặc biệt
- Nhiễm virus: chiếm hầu hết các ban xuất huyết giảm tiểu cầu ở trẻ em và thanh thiếu niên. Sởi Đức, sởi, thuỷ đậu, nhiễm trùng đơn nhân, nhưng một số nhiễm trùng hô hấp thông thường hay chủng ngừa vắc xin virus cũng là nguyên nhân. Bệnh xảy ra ở người lớn cần phải xét nghiệm anti HIV.
- Dị ứng thuốc: khởi phát cấp tính, xảy ra sau một thời gian dùng thuốc, cải thiện tốt sau khi ngừng thuốc. Các thuốc như quinin, quinidin, digitoxin, sulfamid, rifampicin, stibophen, alphamethyldopa, imipramin thường gặp.
- Bệnh lupus ban đỏ hệ thống và một số bệnh tự miễn khác: biến chứng giảm tiểu cầu, kèm theogiảm bạch cầu hay đơn thuần. Một số trường hợp xuất hiện bệnh lupus sau khi giảm tiểu cầu xuất huyết.
- U lympho ác tính: một số hội chứng tăng sinh lympho có thể kèm theo giảm tiểu cầu tự miễn
- Ban xuất huyết giảm tiểu cầu “vô căn”: chỉ chẩn đoán vô căn sau khi loại bỏ các nguyên nhân khác, thường khó chẩn đoán nguyên nhân. Thường xảy ra ở người lớn và ở phụ nữ. Bệnh có thể tiến triển “cấp tính”, tự khỏi sau nhiều tuần, hay tiến triển mạn tính nếu kéo dài hơn 6 tháng
2.4.4. Bệnh giảm bạch cầu trung tính tự miễn: cơ chế bệnh sinh chưa rõ. Các kháng thể phát hiện bằng ngưng kết bạch cầu hay test tiêu thụ antiglobulin. Bệnh có thể gặp trong lupus ban đỏ hệ thốnghay hội chứng Felty kèm theo viêm khớp dạng thấp
