Càng có nhiều biểu hiện lâm sàng, thì càng chẩn đoán dễ nhưng càng tiên lượng nặng. Ngược lại, khi bệnh có triệu chứng đơn điệu hay giả triệu chứng (pauci-symptom), chẩn đoán nghi ngờ và có thể nhầm lẫn sau nhiều tháng. Ba biểu hiện thường gặp nhất là tổn thương ở khớp, da và thận. Các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LBĐ được đưa ra năm 1982 và hoàn thiện năm 1997 bởi American College of Rheumatology. Chỉ cho phép chẩn đoán chắc chắn khi có tối thiểu 4 tiêu chuẩn xuất hiện.
LBĐ xảy ra chủ yếu ở phụ nữ trẻ trong lứa tuổi 15-40 tuổi. Tỷ lệ ở nữ mắc bệnh cao gấp 10 lần so với nam, đặc biệt ở bệnh nhân Châu Phi và tiến triển thường nặng. Tại Mỹ tần suất khoảng 25-50/100.000 dân, cao nhất ở người da đen là 4/1.000 dân. Các mô hình thực nghiệm cho thấy các nội tiết sinh dục nữ steroid có vai trò trong bệnh lý này. Vấn đề di truyền có vai trò, cặp sinh đôi cùng trứng có tỷ lệ mắc bệnh là 30%, trong khi cặp sinh đôi khác trứng hoặc anh chị em ruột là 5%. Những người có allen MHC HLA-B8, HLA-DR2 và HLA-DR3 có nguy cơ cao mắc bệnh LBĐ, ngoài ra những người có thiếu hụt C4, sự thay đổi về cấu trúc thụ thể FcIgG tại tế bào của cơ quan đích có liên quan với LBĐ.
Bảng 8.1. 11 tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LES (1982, sửa đổi năm 1997)
|
Thường gặp nhất là hệ khớp hay xương, ít nhất là một lần ở 95% trường hợp bệnh. Tổn thương khớp diễn tiến tuỳ theo bệnh.
-Viêm đa khớp cấp: biểu hiện tổn thương ở nhiều khớp: thường nhất là ở ngón tay, đầu gối, ngón chân cái ở giai đoạn sớm và khuynh hướng di chuyển sang các khớp khác.
-Viêm đa khớp bán cấp: phản ứng viêm ít hơn, có thể trở nên mạn tính và dễ nhầm lẫn với viêm đa khớp dạng thấp. Viêm khớp trong LBĐ khác với viêm khớp dạng thấp do không tiến triển phá huỷ khớp. Ngược lại, chúng có thể biến chứng đứt gân (chứng thấp Jaccoud) dẫn đến biến dạng: ngón cái dạng Z, ngón tay cổ cò, coup de vent có thể nhầm lẫn với viêm khớp dạng thấp. Phim XQ cho phép khẳng định lại chẩn đoán.
-LBĐ cũng có thể biến chứng hoại tử xương vô khuẩn không kể đến liệu pháp corticoid vốn làm thuận lợi cho nó. Thiếu máu ở xương chọn lọc ở đầu xương và sụn xương đùi, tấm xương chày. Có thể xảy ra ngoài đợt gây bệnh và dẫn đến cơn đau cơ học xuất hiện đột ngột. Cộng hưởng từ hạt nhân phát hiện bất thường sớm hơn phim XQ thường. Tổn thương viêm mạch mà người ta có thể đóng góp hoại tử xương của lupus không bao giờ được thấy bởi giải phẫu bệnh.
|
Ban đỏ dạng cánh bướm ở mặt (malar rash)
| |
Ban đỏ lupus dạng dĩa (discoid rash)
| |
Nhạy cảm ánh sáng (photosensitivity)
| |
Loét miệng hay mũi họng (oral ulcers)
| |
Viêm đa khớp (Arthritis)
| |
Viêm màng phổi hay màng ngoài tim
(serositis)
| |
Tổn thương thận (proliferative lupus nephritis): protein niệu > 0,5g/24 giờ hay trụ niệu (renal casts)
| |
Tổn thương thần kinh (seizures)
| |
Rối loạn máu: thiếu máu tan máu với HC lưới tăng, giảm BC<4000/mm3, giảm tiểu cầu < 100000/mm3, giảm lympho<1500/mm3
| |
Rối loạn miễn dịch: KT antidsNA(+), KT antiSm(+), KT antiphospholipid (+) như anticardiolipin, anticoagulant lupus, VDRL (+) nhưng TPHA (-)
| |
ANA (+)
|
Ngoài ra, biến chứng này có thể xảy ra khi vắng mặt hội chứng antiphospholipid vốn làm cho thuận lợi cho huyết khối mạch.
Những bệnh nhân than phiền về đau cơ và đồng thời tăng vừa các enzym tổ chức cơ trong huyết thanh. Sinh thiết cơ cho thấy teo các sợi cơ và đôi khi viêm mạch với thẩm nhuận tổ chức lympho.
Bảng 8.2. Tần suất các biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ
| |||
Hệ thống (constitutional systoms)
|
95%
|
Lách lớn
|
15%
|
Sốt, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, sút cân
|
Hạch lớn
|
20%
| |
Xương khớp (muscoloskeletal)
|
95%
|
Thần kinh
|
60%
|
Đau cơ/ đau khớp
|
95%
|
Tâm thần (psychosis)
|
10%
|
Viêm đa khớp không phá huỷ
|
60%
|
Trầm cảm
|
20%
|
Biến dạng bàn tay
|
10%
|
Đau đầu thống
|
25%
|
Viêm cơ
|
40%
|
Viêm thần kinh ngoại vi
|
15%
|
Hoại tử thiếu máu ở xương
|
15%
|
Tim và phổi (serosal, vasculitis)
|
60%
|
Tổn thương da (mucocutaneous)
|
80%
|
Viêm màng phổi
|
50%
|
Ban lupus dạng đĩa
|
15%
|
Viêm màng ngoài tim
|
30%
|
Nhạy cảm ánh sáng
|
70%
|
Viêm cơ tim
|
10%
|
Ban đỏ ở mặt
|
50%
|
Viêm nội tâm mạc
|
10%
|
Loét miệng
|
40%
|
Viêm phổi xơ kẻ
|
5%
|
Rụng tóc
|
40%
|
HA tăng
| |
Viêm mạch
|
20%
|
Huyết khối động và tĩnh mạch (thromboembolic events)
|
15%
|
Panniculite
|
5%
|
Thận
|
50%
|
Máu (hematologic)
|
85%
|
Protein niệu, trụ niệu
|
50%
|
Thiếu máu tan huyết
|
10%
|
Phù chi dưới
| |
Giảm bạch cầu ((< 4./μl)
|
65%
|
Tổn thương khác
| |
Giảm tế bào lympho (< 1.500/μl)
|
50%
|
Sẩy thai tự nhiên
|
30%
|
Giảm tiểu cầu (< 100.000/μl)
|
15%
|
Tổn thương mắt
|
15%
|
Kháng đông trong máu
|
15%
|
Dạ dày -Ruột (lupoid hepatitis, pancreatitis)
|
45%
|
Dấu hiệu da thay đổi từ ban đỏ cánh bướm (vespertilio) nằm ở hai cánh mũi, gò má, trán và cằm (15% ban đỏ da), cho đến loét như vết cắn của chó sói (loup). Ban đỏ khởi phát do tiếp xúc tia cực tím B. Ban đỏ có thể không giới hạn ở mặt mà có thể có ở tất cả những vùng tiếp xúc mặt trời.
Có khoảng 15% bệnh nhân LBĐ không có biểu hiện ban dạng cánh bướm, nhưng một lupus dạng đĩa mạn tính (LDC), điển hình bởi tổn thương nhú có vảy (papulosquameuse) thẩm nhuận, có thể để lại những sẹo không mất đi. Cũng có thể LDC đơn thuần, không kèm theo những tổn thương hệ thống. Chỉ 5% trong số này tiến triển LBĐ.
Một thể đặc biệt là lupus da bán cấp, đặc trưng bởi dấu hiệu sinh học hơn là lâm sàng. Tổn thương ban đỏ dạng nhú lan toả, thường có vảy, có bờ viền nhiều vòng và khuynh hướng hợp lại với nhau. Sau khi chúng biến mất, để lại tình trạng mất sắc tố và đôi khi có teo lớp bì. Lupus da bán cấp thường kèm theo anti Ro/SSA và thiếu hụt yếu tố bổ thể C2.
Những tổn thương khác không đặc hiệu có thể xảy ra ở những phần khác của cơ thể, đáng kể ở các chi. Có thể là những tổn thương ban đỏ hiếm là các bọng nước, ban đỏ đa dạng đồng tiền, mày đay, tổn thương li ken hoá hay loét hoại tử đầu chi (panniculite).
Ngoài những tổn thương riêng của da, viêm mạch đặc trưng của lupus có thể dẫn đến hoại tử ở mạch máu da. Những tổn thương đôi khi kín đáo, hình chấm, luôn luôn thể hiện bệnh tiến triển. Phải tìm kiếm ở bờ chung quanh móng và mu ngón tay và ngón chân và chúng xuất hiện dưới dạng mảng tím bầm và đôi khi bị loét.
Tổn thương lớp nhầy, chú ý ở miệng, nhưng cũng có thể ở mũi, đường tiết niệu và trực tràng. Chúng giống như loét ap tơ nhưng ít tạo rãnh. Trong hệ sừng thì tóc là nơi dễ tổn thương. Rụng tóc thành từng mảng, hoặc lan toả, có thể kèm theo những đợt khởi bệnh và giảm khi lui bệnh
Người ta thấy có sự lắng đọng dãi Ig và các bổ thể dọc theo màng cơ bản bì thượng bì (dermo-epidermal junction hay còn gọi là test băng lupus (Lupus band test) đặc trưng cho LBĐ khi lắng đọng gồm IgG, C1q. Test băng lupus dương tính khoảng 75% trường hợp sinh thiết ở da bệnh lý và 50% ở vùng da lành. Test (+) gợi ý tiến triển bệnh. Các IgM, C3 có thể lắng đọng nhưng ít đặc trưng ở LBĐ.
Suy thận ít gặp vì nó chỉ hiện diện ở 10% trường hợp LBĐ. Thật vậy, tổn thương thận có lẽ nhiều hơn, nhưng thường im lặng trên lâm sàng, chỉ có protein niệu (khoảng 50% LBĐ). Mỗi khi phải xuất hiện thì tổn thương thường hiện diện ngay từ đầu tiên và nó là điều kiện tiên lượng. Không có mối liên quan giữa độ nặng của tổn thương toàn thân và tổn thương tại thận.
Tổn thương thận dẫn đến bởi tăng huyết áp, tăng creatinin máu, protein niệu và hồng cầu niệu vi thể với tăng bạch cầu niệu.
Sinh thiết thận được chỉ định khi bệnh nhân có tăng huyết áp hiện diện trong bối cảnh lupus, hay dấu hiệu sinh học của bệnh thận: protein niệu và hồng cầu niệu không giải thích được bởi các nguyên nhân khác, sự tăng creatinin máu.
Bảng 8.3. Tiêu chuẩn đánh giá tiến triển của LBĐ
Lâm sàng (dấu hiệu toàn thân và chức năng)
|
Tốc độ lắng máu
|
Chỉ số huyết thanh của CH50, C3, C4 (không có thiếu hụt bẩm sinh)
|
Đánh giá anti ds DNA lớp IgG
|
* CRP không tăng trong đợt tiến triển bệnh
Tổn thương thường gặp là tràn dịch màng phổi (50%) một bên hay hai bên, đôi khi mở đầu bệnh lý gây ho và đau ngực. Chọc hút màng phổi cho thấy dịch viêm giàu albumin và tế bào lympho, đôi khi chứa kháng thể kháng nhân. Hiếm hơn người ta có thể thấy trên phim XQ, các thẩm nhuận kẻ mà chụp cắt lớp cho thấy thay đổi theo thời gian. Bản chất lupus của tổn thương phổi là 20% vậy chỉ được cho phép chẩn đoán với sự thận trọng và khi test vi sinh học âm tính. Thẩm nhuận lupus thường thoái lui nhanh nhờ corticoid, nhưng người ta sợ rằng trong một số trường hợp này có thể tiến triển xơ phổi kẻ (5%) và suy phổi mạn tính và sẽ không còn đáp ứng với corticoid. Test thăm dò chức năng hô hấp cho thấy hội chứng giới hạn thông khí và giảm khả năng vận chuyển CO2 theo thời gian. Tăng áp lực động mạch phổi xảy ra ngoại lệ trong LBĐ.
1.5.1. Tim: Viêm màng ngoài tim thường gặp nhất 30%, viêm cơ tim 10%, viêm nội tâm mạc Libman – Sacks là hiếm. Chủ yếu xảy ra van hai lá và van động mạch chủ.
1.5.2 Mạch:2 0% trong số bệnh nhân có hội chứng Raynaud ở ngón tay, hiếm ở chân và hiếm hơn là ở mũi. Những rối loạn vận mạch có thể ảnh hưởng đến chức năng nhưng thường hay hoại tử ở các chi. Soi mao mạch cho thấy tăng kích thước mạch nhưng không có dấu hiệu riêng của xơ cứng bì.
Thân các mạch máu lớn như quai động mạch chủ không có tổn thương. Ngược lại, nhất là khi có hội chứng anti phospholipid kèm theo, thuyên tắc động mạch và tĩnh mạch, trung ương hay ngoại vi có thể xảy ra.
Có thể xảy ra tổn thương hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi
1.6.1 Hệ thống thần kinh trung ương: Biểu hiện thường gặp là nhức đầu, đôi khi dạng đau đầu thống (migrain) trong 25% trường hợp. Biểu hiện thứ hai là comitialité toàn thân, với dấu hiệu động kinh trên điện não đồ. Comitialité này đôi khi kèm theo rối loạn tâm thần. Những cơn bệnh lý thần kinh có thể độc lập với cơn kích phát của LBĐ.
Những rối loạn vận động trung ương như liệt bán thân, nửa người hay liệt nhẹ do viêm tuỷ ngang, có thể xuất hiện đột ngột 15%. Thưòng kèm theo đợt kịch phát LBĐ và tiên lượng xấu.
1.6.2 Hệ thống thần kinh ngoại vi: tổn thương ở 15% trường hợp có thể xảy ra ở dây thần kinh sọ như dây thần kinh vận nhãn. Bệnh lý thần kinh ngoại vi có thể dẫn đến toàn thân do viêm một hay nhiều dây thần kinh do viêm mạch. Chẩn đoán có thể khắng định sinh thiết thần kinh- cơ , định hướng bởi điện cơ đồ.
1.6.3. Hội chứng màng não: có thể xảy ra trong cơn kịch phát. Dịch não tuỷ viêm với chủ yếu là tế bào lympho. Chẩn đoán gián biệt với viêm màng não có nguồn gốc nhiễm trùng là khó khăn, có thể quan tâm CRP bình thường trong LBĐ hay viêm màng não virus
1.6.4. Biến chứng tâm thần: có thể là hội chứng trầm cảm, mất trí nhớ, mất định hướng, ảo giác, có thể tâm thần phân liệt. Nếu vắng mặt các dấu hiệu lâm sàng khác hay hội chứng viêm thì chẩn đoán là khó khăn.
1.6.5. Mắt: bao gồm tổn thương thần kinh, biến chứng mắt, trước hết là viêm kết mạc và viêm mào màng cứng (épiesclerite) nhưng mặt khác liệt vận động nhãn cầu do bệnh lý thần kinh ngoại vi, có thể có viêm mạch võng mạc. Dẫn đến xuất tiết dạng bông gòn điển hình viêm võng mạc dysorique. Nó không điển hình cho LBĐ và thường kèm xuất huyết (5%). Hiếm hơn là phát hiện huyết khối ở động mạch trung tâm của võng mạc.
1.7.1 Gan: chẩn đoán gián biệt giữa một viêm gan tự miễn và viêm gan lupus đôi khi rất khó khăn. Dấu hiệu lâm sàng và sinh học của ly giải tế bào gan là như nhau. Một sự tăng đơn thuần transaminase huyết thanh được phát hiện ở 40% trường hợp. Kết hợp với các triệu chứng lâm sàng khác của LBĐ như tổn thương da hay thận, có thể làm rõ chẩn đoán. Khi vắng mặt chúng, có thể tìm kiếm các dấu hiệu sinh học giúp định hướng bệnh căn: viêm gan tự miễn type I kèm kháng thể kháng cơ trơn; type II có kháng thể kháng LKM-1. Trong hai trường hợp này cũng có kháng thể kháng nhân, nhưng không bao giờ có kháng thể anti-ds DNA và anti-Sm. Ngược lại trong tổn thương gan LBĐ thì những kháng thể anti ds- DNA và anti- Sm là thường có mặt. Nếu các kháng thể của viêm gan tự miễn xuất hiện thì nồng độ cũng trung bình. Sinh thiết tổ chức gan không bao giờ giúp chẩn đoán gián biệt
1.7.2. Hệ tiêu hoá: Tổn thương hệ tiêu hoá xảy ra trong qúa trình LBĐ thường do thuốc như việc sử dụng thuốc kháng viêm. Bệnh nhân nôn 30%, đau bụng và đi chảy. Triệu chứng gắn liền viêm mạch là hiếm và thay đổi tuỳ theo vị trí cắt lớp. Trong trường hợp tổn thương thân động mạch lớn, hôi chứng giả ngoại khoa có thể xảy ra dẫn đến thủng ruột. Viêm vi mạch có thể dẫn đến hội chứng kém hấp thu.
1.8. Tổ chức lympho: gan lớn và hạch lớn có thể sờ thấy 15% trường hợp
Người ta có thể phân biệt các xét nghiệm cho phép đặt ra chẩn đoán LBĐ và các xét nghiệm cho phép đánh giá tiến triển bệnh. Những xét nghiệm bổ sung cho phép phát hiện những biến chứng phủ tạng đặc trưng cho mỗi tổn thương (không trình bày ở đây)
Xét nghiệm sinh học đầu tiên cho phép phân biệt bệnh LBĐ là tế bào Hargraves thực hiện in vitro. Mặc dầu ngày nay xét nghiệm này đã bị bỏ quên và thay thế bởi các kháng thể kháng nhân (ANA), tế bào Hargraves phản ảnh hiện tương sinh lý bệnh có lẽ liên quan đợt khởi phát của bệnh. Hiện tượng này thể hiện hậu quả của sự thực bào các bằng cơ chế apoptose, khởi phát hiện tượng tự miễn dẫn đến sản xuất kháng thể kháng nhân và các biểu hiện lâm sàng của bệnh.
Sơ đồ 8.1. Sinh học của bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Kháng thể kháng nhân là các dấu ấn huyết thanh rất đặc hiệu cho LBĐ. Đó là những globulin miễn dịch đặc hiệu đối với các cấu trúc khác nhau của nhân tế bào: axit nhân, histon, ribonucleoprotein. Các kỹ thuật phát hiện thông thường hiện nay là kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tiêu bản tế bào Hep2 là các tế bào ung thư khí quản ở người được nuôi cấy có nhân lớn và đặc hiệu cho việc phát hiện ANA. Các kết quả có thể đánh giá qua sự pha loãng huyết thanh. Biện luận kết quả của ANA có thể khó khăn do những lý do sau:
Sự hiện diện ANA trong huyết thanh không phải luôn luôn là bệnh tự miễn. Sự xuất hiện ANA nhất là lớp IgM có thể có trong hội chứng viêm không tự miễn.
Sự bàn luận khó khi nồng độ ANA không cao lắm. Một nồng độ thấp ANA ở người trưởng thành nhất là người > 70 tuổi. Tuy nhiên nồng độ thấp vẫn có thể gặp ở giai đoạn đầu của bệnh lý, và ở trẻ em.
Sự hiện diện ANA trong huyết thanh phải được bàn luận với triệu chứng lâm sàng vì 99% ANA được phát hiện ở bệnh nhân LBĐ có đợt kịch phát, một số bệnh lý viêm khác, tự miễn hay không cũng có thể có ANA
Cho phép giải thích kết quả ANA, đối chiếu sinh học – lâm sàng phải được tiến hành để quyết định. Các kháng thể đặc hiệu cho LBĐ là anti-dsDNA, anti-Sm.
Bảng 8.4. Kháng thể kháng nhân trong LBĐ
Loại kháng thể
|
%
| |
| Kháng thể kháng nhân toàn bộ (ANAt) |
98
| |
| KT anti axit nhân | KT anti ds DNA |
90*
|
| KT anti Histon |
70
| |
| KT anti ECT | KT anti Sm |
30*
|
| KT anti RNP |
35
| |
| KT anti Ro/SSA |
30
| |
| KT anti La/SSB |
10
| |
Hình ảnh huỳnh quang của tế bào Hep2 gợi ý : kháng thể anti- dsDNA cho hình ảnh huỳnh quang đồng chất, kháng thể anti ribonucleoprotein (anti- Sm) có hình ảnh đốm….
2.1.1. Kháng thể anti DNA natif (nDNA) hoặc ds DNA: Định lượng anti-dsDNA có giá trị trong trường hợp dương tính vì sự hiện diện của nó chứng tỏ có tổn thương LBĐ. Thực tế có đến 95% bệnh nhân ít nhất một lần kháng thể anti-ds DNA, sự hiện diện anti-dsDNA ở các bệnh lý khác là ngoại lệ.
Kháng thể anti-dsDNA làm trên hai kỹ thuật khác nhau: IFA trên tế bào Crithidia luciliaea bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, hoặc kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (test Farr) hoặc kỹ thuật gắn enzzym (ELISA).
Chỉ có kháng thể anti-dsDNA là có ái tính mạnh thuộc lớp IgG, có thể phát hiện bởi kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang và trên Crithidia luciliaea . Test ELISA phát hiện IgM có nồng độ thấp thì không đặc hiệu cho LBĐ mà chỉ có IgG mà thôi.
Ngược lại ANA, định lượng anti-dsDNA cho phép đánh giá tiến triển bệnh. Sự tăng cao nồng độ anti- ds DNA đe doạ tổn thương phủ tạng. Ngoài ra, đánh giá tiến triển bệnh cần quan tâm lâm sàng và test bổ thể .
2.1.2 Kháng thể kháng nhân hoà tan: Các kháng thể nhận biết các quyết định kháng nguyên peptid cấu trúc của phân tử ribonucleoprotein. Chúng có thể phát hiện bằng kỹ thuật kết tủa trên thạch bằng kỹ thuật Ouchterlony hay điện di đối lưu bằng cách dùng tinh chất tế bào tuyến ức của thỏ (ECT: extrait de cellules thymiques). Phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch thấm Western blot. Hiện nay kỹ thuật ELISA đang phổ biến.
Các tự kháng nguyên ribonucleoprotein nhận biết bằng các kháng thể anti ECT được tham gia chuổi ARN như U1, U2, U4, U5 hay U6 gắn với phân tử protein A, B/B, C, D, E, F, G và ở phân tử 68 kDa.
1.Anti Sm: gắn với protein B/B’, D, E, F, G chung cho 5 chuổi ARN. Ngoại lệ có thể tìm thấy anti Sm ở bệnh khác. Ngược lại với ds DNA thì nồng độ của anti Sm không đe doạ tổn thương phủ tạng cũng như tiến triển của LES.
2.Anti U1 RNP: nhận biết protein có TLPT là 68 kDa và các protein A và C gắn với chuổi ARN U1. Các kháng thể này khởi đầu được mô tả trong bệnh viêm tổ chức liên kết phối hợp, thường gặp ở LES nhưng không phải là đặc hiệu. Chúng có thể phát hiện trong bệnh viêm đa khớp dạng thấp, bệnh viêm đa cơ, xơ cứng bì hệ thống và bệnh lupus do thuốc.
3.Anti Ro/SSA: trong số các anti ribonucleoprotein cũng có kháng thể anti Ro/SSA. Kháng nguyên này có thể có trong tế bào lách người nên có thể sử dùng lách để phát hiện. Kháng thể nhận biết hoặc là một protein 52 kDa hoặc một protein 60 kDa gắn với chuổi ARN. Kháng thể anti Ro/SSA hiện diện 30% trường hợp LBĐ nhưng cũng có thể có trong viêm khớp dạng thấp và nhất là hội chứng Gougerot- Sjogren.
Trong thể bán cấp của LBĐ có tổn thương da lan rộng đôi khi cả toàn thân, nhạy cảm với ánh sáng thường có sự hiện diện của SSA. Sự hiện diên của anti Ro/SSA thường kèm theo thiếu hụt bẩm sinh C2 .
Mặc khác, rất cần thiết tìm kiếm anti Ro/SSA phụ nữ có thai mắc bệnh viêm tổ chức liên kết vì kháng thể này trong 5% trường hợp là bệnh nguyên dẫn đến bloc nhĩ thất bẩm sinh của cơ tim thai Thực vậy, các tế bào của bó His của tim thai nhi biểu lộ trên bề mặt của nó các protein Ro (52 hay 60 kDa) sẽ gắn với anti Ro/SSA thuộc lớp IgG
4.Anti La/SSB: nhận biết một protein có TLPT là 47 kDa gắn lên một chuổi RNA. Chỉ hiện diện ở 10% bệnh LBĐ và luôn luôn kèm theo anti Ro/SSA.
5.Một số kháng thể kháng nhân khác: kháng thể anti PCNA (proliferating cell nuclear antigen) được phát hiện khoảng < 10% bệnh LBĐ. Nó nhận biết một protein bổ sung cho DNA polymerase và điển hình cho thể nặng với tổn thương thận và thần kinh. Một số khác cũng có thể khám phá trong LES nhưng giá trị chẩn đoán kém
Hội chứng kháng thể anti phospholipid đầu tiên được mô tả do Soulier và Boffa năm 1981. đặc trưng bởi sẩy thai nhiều lần, thuyên tắc tĩnh mạch và động mạch trung tâm và ngoại vi.
Có thể kết hợp hội chứng này và LBĐ, dẫn đến biến chứng sản khoa xuất hiện trong quá trình diễn tiến LBĐ
Sự kết hợp này giải thích sự dương tính giả của huyết thanh học với phản ứng giang mai. Khi hội chứng anti phospholipid xuất hiện các kháng thể anti-cardiolipin chịu trách nhiệm phản ứng trong kỹ thuật này với kháng nguyên cardiolipin. Ngoài ra, các kháng thể cũng nhận diện các phospholipid khác như phosphatidylserin, phosphatidylinositol. Tuy nhiên kháng thể anti-cardiolipin là phổ biến hơn trong hội chứng này.
Ngoài ra, kháng thể anti-phospholipid tự gắn trên enzym đông máu nào đó và có hoạt tính kháng đông in vitro. Kháng đông kiểu lupus được định nghĩa bởi sự kéo dài của thời gian cephalin-kaolin hay test nọc rắn pha loãng và sự kéo dài này không thể điều chỉnh bằng cách cho huyêt tương bình thường vào. Phospholipid ở pha hexagonase II trung hoà yếu tố kháng đông. Danh từ kháng đông lupus được hiểu sai khi sử dụng in vivo, những kháng thể dẫn đến ngược lại tình trạng thuyên tắc. kháng thể anti-phospholipide có thể gắn lên tiểu cầu và làm giảm tiểu cầu. Có thể định lượng bằng kỹ thuật ELISA với vai trò của cofactor Beta 2 GPI gắn ở pha rắn. Hiện diện Beta 2 GPI, cardiolipin tạo phức hợp nhận biết bởi kháng thể đa dòng, một số trường hợp chỉ nhận biết cardiolipin và không đặc hiệu cho hội chứng anti-phospholipid và có thể hiện diện ở viêm khác như nhiễm virus, xơ gan, sarcoidose và một số ung thư. Ngược lại, kháng thể nhận biết quyết định kháng nguyên tạo nên bởi phức hợp Beta 2 GPI -cardiolipin rất đặc hiệu cho hội chứng anti-phospholipid kết hợp hoặc không kết hợp với LBĐ.
Diễn tiến LBĐ có thể giảm bổ thể CH50 theo kiểu thiếu hụt bẩm sinh C2 hay C4 hay kiểu thoáng qua do tiêu thụ nhiều bổ thể trong các đợt tiến triển bệnh
Các bệnh nhân thiếu hụt dị hợp tử C2 hoặc C4. Trong trường hợp này, CH50 thường giảm, thường quanh giới hạn thấp của trị bình thường. Các thiếu hụt này kèm theo gen HLA A1, B8 và DR3. Trong trường hợp thiếu hụt bẩm sinh, CH50 bình thường ngoài đợt tiến triển.
Ngược lại, LBĐ là bệnh viêm tổ chức liên kết duy nhất có CH50 giảm do tiêu thụ C3, C4 và yếu tố B, dẫn đến hoạt hoá bổ thể bởi cả hai con đường tắt và cổ điển.
Khi LBĐ tiến triển, có thể giảm đồng thời CH50, C3, C4 và yếu tố B trong huyết thanh.
2.4.1.VS tăng trong đợt cấp và tái phát và trở lại bình thường trong đợt thoái lui. Tình trạng tăng VS hoàn toàn không phải đặc trưng của LBĐ nhưng có thể phản ảnh hội chứng viêm ở cơ quan nào đó.
2.4.2.Nồng độ CRP huyết tương không bao giờ tăng cao trong LBĐ kể cả trong đợt tái phát. Một sự tăng CRP đe doạ biến chứng nhiễm trùng
2.4.3.Công thức máu: thường có biểu hiện thiếu máu trong quá trình bệnh lý. Có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau:
-Thiếu máu bình sắc, đẳng hình và giảm sắt huyết thanh, thiếu máu của hội chứng viêm
-Thiếu máu nhược sắc, hồng cầu nhỏ, và giảm sắt huyết thanh có thể phản ảnh tình trạng chảy máu mạn tính, có nguồn gốc đường tiêu hoá do điều trị kháng viêm. Tình trạng thiếu máu vừa và chẩn đoán gián biệt có thể khó khăn, có thể phân biệt bằng cách định lượng transferin (giảm trong viêm và bình thường/tăng trong thiếu sắt) và ferritin (bình thường trong viêm và giảm trong thiếu sắt)
-Thiếu máu đẳng sắc, đẳng hình, sắt huyết thanh bình thường hay tăng sắt huyết thanh kết hợp tăng hồng cầu lưới làm nghĩ đến tình trạng tan máu và test Coombs (+). Thật vậy, thiếu máu tan máu hiếm trong LBĐ hoặc là sẽ biểu hiện cùng lúc trong bối cảnh của hội chứng EVANS. Ngược lại, test Coombs trực tiếp (+) trong 20-25% trường hợp mà không có tan máu, xảy ra do sự gắn IgG autologue (tự thân) và bổ thể trên hồng cầu.
-Tình trạng giảm bạch cầu dòng bạch cầu hạt và lympho thường xảy ra. Nguồn gốc của nó không gợi ý thiếu máu trung ương và ngoại vi. Trường hợp thiếu máu ngoại vi có liên quan tự kháng thể kháng bạch cầu trung tính và kháng bạch cầu lympho
-Tương tự như vậy có thể có giảm tiểu cầu do kháng thể kháng tiểu cầu.
-Điện di protein cho thấy tăng gammaglobulin được đa dòng nhưng hoàn toàn không đặc hiệu cho LBĐ.
Mặc dầu đã có hàng ngàn ấn bản hàng năm liên quan việc tìm kiếm cơ chế bệnh sinh của LBĐ, người ta vẫn chưa hoàn toàn biết chắc chắn về cơ chế bệnh sinh của LBĐ. Tuy nhiên, ngày nay người ta cho rằng bệnh là do kết quả của sự gián đoạn của dung thư miễn dịch đối với các quyết định kháng nguyên hiện diện ở nucleosom. Tình trạng tự miễn này tạo thuận bởi yếu tố di truyền và bởi sự tấn công có thể gây ra hiện tượng tự tiêu tế bào apoptosis các tế bào đích như tia cực tím, tác nhân nhiễm trùng.
Quá trình tự tiêu tế bào, một trong những hiện tượng đầu tiên là sự gãy các sợi chromatin dẫn đến sự sản xuất các thành phần của nucleosome của phân tử histon (H1, H2A, H2B, H3 và H4) được bao quanh bởi chuổi kép của từ 150 – 180 cặp base DNA của mỗi hai vòng của xoắn ốc. Các nucleosome nhanh chóng bộc lộ trên bề mặt tế bào bị tổn thương. Một số được điều hoà trong môi trường ngoại bào, một số khác bị thực bào cùng với các tế bào tổn thương bởi các đại thực bào.
Các đại thực bào sẽ thực bào các tự kháng nguyên khác nhau của tế bào tổn thương và trình diện trên bề mặt của chúng nhờ MHC lớp II, những peptid có nguồn gốc từ các histon nucleosome. Những peptid này được nhận biết bởi các tế bào lympho TCD4+ tự phản ứng. Sự thực bào các tế bào tự tiêu được xảy ra sau tình trạng tăng sản xuất IL-6 và IL-10 bởi các đại thực bào. Trong bối cảnh viêm gắn liền nhiễm trùng hay bởi các sự tấn công lý hoá khác, sự nhận biết các tự kháng nguyên bởi các tế bào lympho TCD4+ có khả năng gián đoạn khả năng vô cảm và môi trường động học tế bào đã làm thuận lợi cho sự biệt hoá tế bào TCD4+ (Th2).
Mặc khác, các nucleosome giải phóng ra môi trường ngoại bào có thể bị bắt giữ bởi các thụ thể kháng nguyên của tế bào lympho B tự phản ứng ví dụ như tế bào B nhận diện các DNA chuổi kép của nucleosome. Các tế bào B là những tế bào có khả năng trình diện kháng nguyên, sẽ nuốt các kháng nguyên nucleosome, xử lý và trình diện các peptid histon nhờ MHC lớp II. Các tế bào lympho Th2 đặc hiệu cho các peptid này nhận biết và dẫn đến sự biệt hoá các tế bào B sang tương bào có khả năng sản xuất kháng thể. Các kháng thể sản xuất là các tự kháng thể đặc hiệu với DNA chuổi kép. Tình trạng này cũng xảy ra với các sản phẩm nucleosome do các tế bào tự tiêu một mặt dẫn đến (engendre) phản ứng tự miễn của type Th2 chống lại histon (H2A và H2B) và mặt khác sản xuất kháng thể chống anti DNA chuổi xoắn do các tế bào B bị kích thích bởi tế bào lympho Th2 kháng histon. Các cơ chế sản xuất tự kháng thể khác có lẽ cũng tương tự bởi các tự kháng nguyên nhân được trình diện trên bề mặt tế bào tự tiêu.
Không có các tế bào lympho Th2 cũng như kháng thể anti DNA trực tiếp là bệnh nguyên. Đó là các phức hợp tạo nên do các tự kháng nguyên và tự kháng thể tạo ra trong tự tiêu tế bào, dẫn đến hiện tượng viêm trung gian qua hoạt hoá bổ thể ở tổ chức mà nó lắng đọng. Điều này giải thích sự gỉam sút CH50 và tiêu thụ bổ thể tăng trong giai đoạn tiến triển bệnh. Sự thiếu hụt dị hợp tử C4 giảm khả năng bệnh lý do loại bỏ các phức hợp miễn dịch và tăng nguy cơ viêm tại tổ chức.
Nếu hiện tượng tự tiêu tế bào không dẫn đến LBĐ xảy ra ở một số cá thể, đó là vai trò của yếu tố di truyền trong khởi phát hiện tượng tự miễn. Sự hiện diện các tự kháng nguyên trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên do MHC lớp II được quyết định về số lượng cũng như chất lượng bởi ái lực giữa các phân tử này. Nếu các phân tử MHC có hiệu quả trong việc trình diện kháng nguyên hơn các phân tử khác thì tạo tiền đề cho sự xuất hiện bệnh tự miễn.
Do đó bệnh LBĐ có thể xem như bệnh mạch máu hệ thống khởi động bởi phức hợp miễn dịch. Các thành phần tự kháng nguyên của phức hợp dẫn đến phản ứng tự miễn của type Th2 đối với các cấu trúc nucleosome do hiện tượng tự tiêu tế bào hàng loạt đem lại.
Điều trị LBĐ có tính chất hệ thống, cần phải kiểm soát các đợt cấp của bệnh và có thể là ngăn chặn sự tái phát. Điều trị cơ bản bằng liệu pháp corticoid, thường dùng bằng đường uống. Tuy nhiên liệu pháp corticoid có thể tránh khi tổn thương khớp ít đau và ít viêm. Điều trị có thể bao gồm kháng sốt rét tổng hợp như hydroxychloroquin hay chloroquin kèm theo kháng viêm không steroid (aspirin). Các thể da đơn thuần nên sử dụng corticoid tại chổ.
Khi LBĐ kèm theo hội chứng viêm lan toả, một sự rối loạn chức năng, đủ lý do của tổn thương phủ tạng thì nên sử dụng liệu pháp corticoid đường uống. Thể nhẹ và trung bình từ 0,5 mg prednisolon/kg/ngày. tiếp theo giảm liều dần cho đến khi đạt ngưỡng có hiệu quả. Trong trường hợp bệnh năng có tổn thương đa phủ tạng (sinh thiết thận) là 1mg prednisolon/kg/ngày. Nếu cầu thận bình thường hay lắng đọng màng đáy thì không can thiệp liệu pháp corticoid, viêm cầu thận từng thuỳ hay cục bộ thì cần điều trị 1mg/kg/ngày, nếu viêm cầu thận tăng sinh lan toả thì cần điều trị 2mg/kg/ngày; 0,5 – 1 g methylprednisolon tiêm tĩnh mạch /ngày trong trường hợp tiến triển nhanh suy thận. Trong trường hợp bệnh quá nặng cần can thiệp cyclophosphamide, chlorambucil hay azathioprin có thể kèm theo. Chất ức chế miễn dịch cho phép giảm liều corticoid và sử dụng trong trường hợp kháng corticoide hay phụ thuộc corticoid, đó là ngưỡng trên 10-15mg/ngày đối với bệnh nhân có biến chứng riêng. Tuy nhiên theo quan điểm của AAAAI thì việc phối hợp corticoid và cyclophosphamide là liệu pháp điều trị chuẩn với 750mg/m2/ tháng và kéo dài trong 6 tháng hoặc dài hơn (bolus) và tiếp theo là 1 bolus/2-3 tháng và ít nhất trong 2 năm
Thể có triệu chứng tâm thần kinh cần phân biệt với nhiễm trùng, nhiễm độc thuốc (liều cao corticoid, kháng viêm không steroid), rối loạn chuyển hoá (urê) hoặc bệnh lỹ nào do tăng áp hoặc rối loạn tâm thần nguyên phát
Cuối cùng đối với thể cấp tính của viêm mạch lupus ví dụ bệnh lupus thần kinh cấp tính người ta phải thẩm phân huyết tương nhằm loại bỏ các phức hợp miễn dịch
Cơ chế bệnh sinh của LBĐ không rõ. Hội chứng lupus xuất hiện sau một thời gian dài dùng thuốc. Nhiều điểm cần phân biệt lupus do thuốc và lupus ban đỏ hệ thống.
Lupus do thuốc thường lành tính, biểu hiện bởi sốt, viêm khớp, viêm bao hoạt dịch, và nổi ban đỏ nhưng không có tổn thương phủ tạng (viêm thận và hệ thống thần kinh trung ương hiếm gặp). Bệnh cảnh có thể gặp do phát hiện tình cờ kháng thể kháng nhân dương tính (anti ds DNA âm tính và anti Histon dương tính). Một số thuốc như procainamide, hydralazine, isoniazide)
Kháng thể kháng nhân hiện diện thuộc kháng thể anti histon H2A và anti H2B của lớp IgG gặp trong lupus do D penicillamid, procainamid, quinidin. Trong lupus do hydralazin kháng thể antiH3 và H4 đơn thuần không gắn với DNA
Mặt khác không bao giờ có anti-DNA chuổi kép hay anti- Sm trong lupus do thuốc tuy nhiên anti DNA chuổi kép lớp IgM có thể có và bổ thể thường không giảm
Một số thuốc đã được nhắc đến do khả năng khởi động tự tiêu tế bào và giải phóng kháng nguyên nhân. Giả thuyết cấp nhận nhất là khả năng thuốc làm thay đổi cân bằng Th1/Th2 theo chiều hướng hoạt hoá Th2 và Th2 kích thích tế bào lympho B tự phản ứng với các kháng nguyên giải phóng từ hiện tượng tự tiêu tế bào. Giả thuyết này được chứng minh thêm khi điều trị các anti cytokin có hiệu quả ở bệnh nhân LBĐ. Ngoài ra, các kháng thể ức chế đáp ứng Th1 như kháng thể anti -TNF gây ra hội chứng lupus khoảng 10% bệnh nhân. Ngược lại tiê m IFN-α kích thích Th1 dễ tạo thuận cho bệnh Hashimoto, bệnh tự miễn mà vai trò Th1 chiếm chủ yếu.
Không chỉ có thuốc mới gây bệnh tự miễn mà một số tác nhân vật lý như tia cực tím cũng có thể dẫn đến phản ứng tự miễn. Hiện tượng này gắn với sự tự tiêu tế bào của tế bào bì do tia cực tím dẫn đến sự bộc lộ kháng nguyên nhân và đáp ứng tự miễn đặc trưng của bệnh lupus
Lưu ý:
- Không có IgG anti DNAn
- Không có anti Sm
- Không giảm bổ thể
- Luôn có anti Histon
