phát triển thuốc mới
Nguyễn Phương Thanh
Bộ môn Dược lý - Đại học Y Hà Nội
Email: nguyenphuongthanh.hmu@gmail.com
NỘI DUNG
1. Đại cương
2. Phát triển thuốc mới
3. Một số nguyên lý trong TNLS
4. Một số thiết kế TNLS
MỤC TIÊU
Sau khi học xong sinh
viên có khả năng:
1. Trình bày được các khái niệm cơ bản về thuốc mới, thuốc generic.
2. Phân biệt được các bước của thử nghiệm lâm sàng thuốc mới.
3. Trình bày được nguyên lý thiết kết chung và nêu được ý nghĩa của các bước thử nghiệm
lâm sàng thuốc mới.
1. Đại cương
Khái niệm thuốc mới:
+ Được hiểu theo nhiều cách khác
nhau
+ Thuốc phát minh (Biệt
dược gốc): Dược chất, thuốc lần
đầu tiên được áp dụng trên người (đã được
chứng minh an toàn, hiệu quả).
+ Cách hiểu khác: Dạng bào chế mới, hàm lượng mới, ...
+ Câu hỏi thảo luận: Phối hợp 2 được chất đã biết với hàm lượng đã lưu hành có gọi là
"thuốc mới"?
Nghiên cứu thuốc mới:
Quá trình phát triển thuốc mới
(Drug development).
+ Thuốc mới cần được chứng minh an toàn và hiệu quả thông qua nghiên cứu.
+ Nghiên cứu gồm 2 phần chính: Tiền lâm sàng + Lâm sàng.
+ Tiền lâm sàng: Phòng thí nghiệm, động vật.
+ Lâm sàng: Nghiên cứu trên người.
+ Câu hỏi thảo luận: Mọi nghiên cứu tiền lâm sàng cần phải kết thúc trước khi tiến hành
nghiên cứu trên người?
Khái niệm thuốc
generic:
+ FDA Mỹ: Một sản phẩm thuốc giống với thuốc gốc/thuốc tham chiếu về dạng bào chế, hàm lượng,
chất lượng, đặc tính tác dụng và mục
đích sử dụng.
+ Yêu cầu của thuốc generic:
- Khi thuốc gốc/phát minh hết bản quyền (hoặc được cho phép)
- Có an toàn và hiệu quả tương tự như thuốc gốc: Tương đương hóa học, tương đương bào chế, tương
đương sinh học...
- Tương đương sinh học: Nhằm chứng minh dược động học (AUC, Cmax) của 2 thuốc là tương tự
nhau.
+ Thảo luận: Tất cả mọi thuốc generic đều cần chứng minh tương đương sinh học?
2. Phát triển thuốc mới
2.1. Nghiên cứu tiền
lâm sàng:
+ Mục tiêu của nghiên
cứu tiền LS:
- Xác định độc tính,
chứng minh tính an toàn.
- Chứng minh tác dụng
dược lý, cơ chế tác dụng.
- Xác định dược động
học
+ Nguyên tắc:
- Tuân thủ các hướng dẫn chuyên biệt
- Tuân thủ đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
- Tuân thủ GLP (Thực hành tốt phòng thí nghiệm)
+ Một số loại nghiên
cứu tiền lâm sàng:
Nghiên cứu dược lý:
. Nghiên cứu nhằm chứng minh tác dụng dược lý, hoặc chứng minh dược lý an toàn (safety
pharmacology)
. Tác dụng dược lý: Chủ yếu chứng minh trên các mô hình bệnh lý trên động vật
tương tự ở người.
. Dược lý an toàn: Chứng minh tác dụng lên các hệ cơ quan (tim mạch, hô hấp, thần kinh trung
ương).
Nghiên cứu dược động
học và độc tính dược động học:
. Nhằm xác định thông số cơ bản về hấp thu, chuyển hóa, gắn protein.
. Độc tính dược động học: Mối liên quan của DĐH của thuốc với độc tính.
. Một số trường hợp miễn: Vắc xin, thuốc y học cổ truyền, nguồn gốc dược liệu.
Nghiên cứu độc tính:
. Nhằm phát hiện độc tính ở các mức độ (liều lượng, thời gian, hệ cơ quan, ...)
. Thông thường gồm: Độc
tính cấp (đơn liều: single dose toxicity)
và độc tính liều lặp lại (repeated
dose toxicity).
. Ngoài ra: Độc tính sinh sản, di truyền, ung thư, nhạy cảm ánh sáng, tại chỗ (dung nạp, kích ứng
da)...
Nghiên cứu độc tính cấp:
. Thông số quan trọng: Liều chết 50% (lethal dose 50% - LD50)
. Nhiều phương pháp tính toán LD50, thông dụng: Litfield – Wincoxon.
. Tiếp cận khác: OECD - Trong nhiều trường hợp không nhất thiết phải xác định được LD50.
Nghiên cứu độc tính
liều lặp lại:
. Thông số quan trọng: Liều lượng thấp nhất quan sát thấy độc tính (LOAEL – Lowest Observed Adverse
Effect Level) và liều không xác định
được độc tính nào (NOAEL - No Observed Adverse
Effect Level)
. Thời gian nghiên cứu: Phụ thuộc nhiều yếu tố (kéo dài hơn thời gian dự kiến trên người).
. Thường tiến hành trên 2 loài động vật khác nhau (một loài không phải gặm nhấm).
. Đánh giá: Tình trạng chung (ăn uống, thể trọng,...) và các
cơ quan quan trọng nhất (máu, tim,
gan, thận, ...)
2.2. Thử nghiệm lâm
sàng thuốc mới:
2.2.1. Khái niệm:
- TNLS là một nghiên cứu can thiệp tiến cứu có kế hoạch nhằm xác định lợi ích (hiệu quả) và nguy cơ
(an toàn) tiềm tàng của một biện pháp
can thiệp (thuốc, phương pháp, dụng cụ) trên người.
- TNLS mang lại bằng chứng với mức độ tin cậy cao.
- Đạo đức trong TNLS: Mọi TNLS cần được Hội đồng đạo đức chấp thuận.
- Nguyên tắc: Tuân thủ hướng dẫn, GMP (đối với cơ sở sản xuất), GLP (trong phòng thí nghiệm),
GCP (bác sĩ lâm sàng).
2.2.2. Các pha thử
nghiệm lâm sàng:
- Thông thường qua 3 pha trước khi được cấp phép: Pha I, pha II, Pha III.
- Pha IV có thể được tiến hành hoặc không.
- Một thuốc có thể dừng ở bất cứ pha nào khi phát hiện các vấn đề về an toàn và hiệu quả.
- Một số thuốc có thể được cấp phép khi chưa trải qua pha III (orphan drug).
Pha I:
- Nghiên cứu đầu tiên trên người
- Đối tượng thông thường: Người tình nguyện khỏe mạnh
- Mục tiêu: Xác định dược động học và an toàn ban đầu
- Cỡ mẫu: Thông thường nhỏ hơn 100 người.
Thảo luận: Trong trường hợp nào TNLS pha I tiến hành trên bệnh nhân?
(thuốc chống
ung thư...)
Pha II:
- Mục tiêu: Bước đầu xác định an toàn hiệu quả và mối liên quan liều lượng - đáp ứng (liều tối
ưu).
- Đối tượng thông thường: Bệnh nhân.
- Cỡ mẫu: Thông thường 100 - 300 bệnh nhân, có thể thực hiện ở nhiều trung tâm.
Pha III:
- Mục tiêu: Khẳng định an toàn và hiệu quả.
- Liều của nghiên cứu pha III được lấy từ pha II.
- Đối tượng thông thường: Bệnh nhân.
- Cỡ mẫu: Hàng nghìn, đảm bảo tính toán thống kê (mức ý nghĩa alpha 0,05, power: 80%). Thường
là đa trung tâm.
- Gồm pha IIIa và IIIb
- Một thuốc có thể tiến hành nhiều nghiên cứu pha III, trong
đó nghiên cứu nhằm cấp phép được gọi
là nghiên cứu then chốt (pivotal).
Pha IV:
- Mục tiêu: Tiếp tục theo dõi thu thập thông tin về an toàn hiệu quả sau khi được cấp phép.
- Đối tượng thông thường: Bệnh nhân.
- Cỡ mẫu: Thường rất lớn.
3. Một số nguyên lý
chung về TNLS
Ngẫu nhiên hóa
(randomization):
- Mục đích: Đảm bảo đối tượng có cơ hội như nhau tham gia vào các nhóm điều trị: Các nhóm có
đặc tính tương tự nhau.
- Ngẫu nhiên hóa là một tiêu chuẩn vàng cho TNLS.
- Nhiều phương pháp ngẫu nhiên: Tung đồng xu, ngẫu nhiên theo block, ngẫu nhiên phân tầng.
Đối chứng
(controlled):
- Định nghĩa: So sánh giữa 2 nhóm, trong đó có nhóm thuốc nghiên cứu.
- Mục đích: Loại trừ ảnh hưởng tới tác dụng do các yếu tố khác như: tiến triển tự nhiên của bệnh,
mong muốn của nhà nghiên cứu (hoặc
bệnh nhân), ảnh hưởng của điều trị
khác.
- Nhiều phương pháp: Đối chứng với điều trị tiêu chuẩn, đối chứng với giả dược (placebo), đối
chứng không điều trị, đối chứng
theo liều, ...
Thảo luận: Hãy bàn về vấn đề đạo đức nếu sử dụng đối chứng giả dược: Nhược điểm và hướng giải
quyết?
Làm mù (blind):
- Định nghĩa: "Giấu đi ai đang được điều trị gì".
- Đối tượng làm mù: Bệnh nhân, bác sĩ, người xử lý số liệu.
- Mục đích: Loại trừ ảnh hưởng của các đối tượng tới tính chính xác của kết quả nghiên cứu.
- Nhiều phương pháp: Mù đơn (single blind), mù đôi (double blind), mù ba (triple blind),
giả đôi (double dummy) ...
4. Một số loại thiết
kế TNLS
Thử nghiệm vượt trội
(superiority trial):
- Là thử nghiệm nhằm chứng minh điều trị mới có tác dụng vượt quá điều trị trước đó (thường là
tiêu chuẩn).
- Ưu điểm: Độ mạnh của bằng chứng.
- Nhược điểm:
. Tùy
thuộc vào đối chứng,
. Khó
chứng minh nếu điều trị trước đó đã rất tốt,
. Có
thể không mang lại ý nghĩa lâm sàng dù vượt trội.
Thử nghiệm không thua
kém (non - inferiority trial)
Là thử nghiệm nhằm chứng minh điều trị mới có tác dụng tương tự hoặc hơn điều trị đối chứng
(thường là tiêu chuẩn).
- Ưu điểm: Phổ biến, dễ đạt kết quả mong đợi hơn thử nghiệm vượt trội.
- Nhược điểm:
. Cần
xác định một cách tương đối chính xác khoảng chấp nhận không thua kém (delta).
. Tùy
thuộc vào điều trị đối chứng.
Thử nghiệm tương
đương (equivalence trial)
- Là thử nghiệm nhằm chứng minh không có sự khác biệt giữa hai điều trị.
- Hiện nay thường áp dụng cho nghiên cứu tương đương sinh học
- Tương đương sinh học: Chứng minh không có sự khác biệt về dược động học (AUC và Cmax).
- Khoảng tương đương cần phải được làm rõ trước khi tiến hành nghiên cứu. Thông thường: 80 - 125%.
Thử nghiệm bắc cầu (Bridging clinical trial)
- Là nghiên cứu ở địa phương nhằm ngoại suy kết quả nghiên cứu từ quần thể nước ngoài.
- Lý do: Khác biệt yếu tố ngoại sinh (môi trường, văn hóa, thực hành y khoa, …), yếu tố nội sinh
(kiểu gen, sinh lý, bệnh lý).
- Gồm 3 loại: Bắc cầu hiệu quả, bắc cầu an toàn và bắc cầu dược động học.