dược lý di truyền
TS.Trần Thanh Tùng
Bộ môn Dược lý - Đại học Y Hà Nội
Mục tiêu học tập
1. Trình bày được các khái niệm và phân biệt dược lý di truyền, gen dược
2. Trình bày được hiện tượng đa hình di truyền và ảnh hưởng của đa hình di truyền đến chuyển hóa
thuốc, tác dụng không mong muốn
3. Trình bày được một số thuốc điển hình bị ảnh hưởng bởi dược lý di truyền. Áp dụng dược lý
di truyền vào công tác điều trị
Nội dung trình bày
1. Đại cương
- Dược lý di truyền và gen dược
- Đa hình di truyền
2. Áp dụng dược lý di truyền trong điều trị
- Biến thiên giữa các cá thể trong điều trị
- Ảnh hưởng của đa hình di truyền
- Cá thể hóa điều trị dựa trên dược lý di truyền
MỘT SỐ TỪ KHÓA
- Pharmacogenomics: gen dược
- Pharmacogenetic: Dược lý di truyền
- Polymorphism: Đa hình di truyền
- Single nucleotide polymorphism: SNP, Đa hình đơn nucleotid
- Personalized Medicine: y học cá thể
I. Đại cương
Dữ liệu bộ gen người:
Hệ gen là kế
hoạch chi tiết cho cơ thể mỗi người, dễ mắc bệnh gì, phản ứng của cơ thể như thế
nào với bệnh tật, với môi trường, với chuyển hóa thức ăn và cả với thuốc điều
trị, đáp ứng hay không đáp ứng.
Năm 2003,
thành công trong nghiên cứu Bộ gen người, có khoảng 3 tỷ cặp base, khoảng
22,000-23,000 gen, chỉ chiếm khoảng 2% bộ gen, phần còn lại là vùng không mã
hóa, được cho là có tác dụng điều hòa các chức năng của gen...
Một số khái niệm di truyền:
- bộ gen
người = 22 cặp nhiễm sắc thể thường + 1 cặp NST giới tính
- đơn vị chức
năng của bộ gen = gen
- 2% số gen
(30,000) mã hóa cho tổng hợp protein
- trình tự
DNA của 1 cặp gen thay đổi giữa các gen riêng biệt trong trong cặp đó
- nhiễm sắc
thể là đơn vị lớn nhất, gen là đơn vị kế tiếp
- Allele là
trình tự các cặp base nucleotid tại 1 vùng của nhiễm sắc thể. Allele là một phần
cấu thành của gen
- mỗi cá thể
mang 2 allele, 1 từ bố, 1 từ mẹ. Mỗi allele nằm trên 1 gen của nhiễm sắc thể
- 2 allele
giống nhau = đồng hợp tử (homozygous), 2 allele khác nhau = dị hợp tử. sự khác
biệt về kiểu gen (genotype) sẽ biểu hiện bằng sự khác biệt về kiểu hình (phenotype)
- đa hình
di truyền (polymorphism): ít nhất 1%
quần thể có sự khác biệt về di truyền với phần còn lại trong quần thể
=> vai
trò trong chuyển hóa thuốc
=> các bệnh
di truyền
=> tương
tác giữa di truyền với các yếu tố môi trường: đái tháo đường, tăng huyết áp
1.1. Dược lý di truyền
và gen dược
- Dược lý di truyền (Pharmacogenetic)
nghiên cứu ảnh hưởng của biến dị
di truyền đến tác dụng của thuốc, mục tiêu
cơ bản là tối ưu hóa hiệu quả điều trị của thuốc dựa trên thông tin di truyền của từng cá thể.
- Gen dược (Pharmacogenomics)
phát triển nhằm nghiên cứu việc sử
dụng dữ liệu ADN với mục đích phát triển thuốc
mới.
Ảnh hưởng của toàn bộ các
gen người sẽ làm thay đổi hiệu quả
và độ an toàn của thuốc.
Mục đích của nghiên cứu
gen dược: sử dụng thuốc thích hợp
với bộ gen của cá thể, giúp điều trị bằng thuốc phù hợp với từng người dựa trên hồ
sơ di truyền.
Dược lý di truyền
& Gen dược:
. Dược lý di truyền: Vai trò của gen đối với đáp ứng của thuốc. Ảnh hưởng của một sai lệch di truyền
đến tác dụng của thuốc.
. Gen dược: là khoa học cho phép dự đoán đáp ứng của thuốc dựa trên kiểu gen của mỗi cá thể. Ảnh hưởng của toàn bộ các gen có
thể tương tác làm thay đổi hiệu quả và an toàn của thuốc.
Ví dụ về
Carvedilol:
Pharmacogenetics:
ảnh hưởng của gen mã hóa receptor b1 trên tác dụng hạ huyết áp
Pharmacogenomics:
tương tác giữa các gen mã hóa cho receptor b1, b1, a1 và CYP2D6 trên tác dụng của
carvedilol
1.2. Đa hình di truyền
- Đa
hình di truyền (Polymorphism):
ít nhất 1% quần thể có sự khác biệt về di truyền với phần còn lại của quần thể.
- Đa
hình di truyền là sự xuất hiện của một
alen biến thể với tần suất >=
1% trong một quần
thể.
- Đa hình di truyền có ý
nghĩa trong: chuyển hóa thuốc, trong
các bệnh di truyền và tương tác giữa di truyền với các yếu
tố môi trường (bệnh ĐTĐ, THA).
- Đa
hình di truyền liên quan chủ yếu đến chuyển hóa thuốc. quan trọng nhất được quan sát ở gen mã hóa CYP450. Tần số đa hình di truyền có thể thay đổi
theo sắc tộc. Cá thể có gen chuyển
hóa kém (Poor metabolism), cá thể có enzym
chuyển hóa cực nhanh (Ultra
metabolism).
Đa hình đơn nucleotid
Genome của loài người có những biến thể di truyền khác nhau
và điểm đó làm nên sự khác nhau giữa
người này với người kia.
Phần lớn trong số những biến thể đó là hàng triệu các điểm đa hình tại
những vị trí nucleotid nhất định đã làm thay đổi mã di truyền. Những điểm khác biệt đó được gọi là những
điểm đa hình đơn nucleotid (single nucleotide
polymorphisms, SNPs, đọc là
/es en 'pi:/ or /snip/)
Đa hình đơn nucleotid xuất hiện phổ biến nhất ở người.
Biểu hiện của SNP khác nhau làm thay đổi đáp ứng với thuốc hoặc khả năng gặp tác dụng không
mong muốn.
1% SNP ảnh
hưởng đến vùng mã hóa tổng hợp protein trên trình tự DNA.
- stop
codon = mất hoạt tính hoặc giảm hoạt tính của protein
- vùng điều
hòa = giảm số lượng protein được tổng hợp
Trình tự
nucleotid (codon 13-19) của gen mã hóa receptor b2 adrenergic:
Mối liên quan kiểu
gen/kiểu hình của đa hình di truyền:
ảnh hưởng của
đa hình di truyền đến chuyển hóa thuốc:
Người Việt
Nam:
- CYP2D6*4,
*5, *10 (PM): 1%, 8%, 44%
- CYP2C9*3:
2.2%
-
CYP2C19*2, *3 (PM): 31%, 6%
(!) PM =
Poor Metabolism
Ký hiệu enzym Cytochrom P450:
* CYP2D6
- Liên quan
đến chuyển hóa nhiều nhóm thuốc như thuốc an thần kinh, một số thuốc chống loạn nhịp, thuốc chẹn kênh calci và opioid.
- Biểu
hiện sự thiếu hụt CYP2D6 xảy ra ở 7%
người da trắng và người Mỹ gốc
Phi, trong khi thiếu hụt hiếm thấy ở
người Châu Á.
- Codein
(methyl morphin) được chuyển hóa qua CYP2D6. Một số ca lâm sàng trẻ bú sữa mẹ bị suy hô hấp và tử vong đã được báo cáo khi người mẹ sử dụng
codein có chuyển hóa CYP2D6 siêu
nhanh do nồng độ morphin (cao) trên trẻ
bú sữa mẹ.
* CYP2C9
- Liên
quan đến quá trình chuyển hóa thuốc chống đông coumarin,
sulfonylure, thuốc CVKS.
- CYP2C9
có tính đa hình cao, hơn 50 SNP đã được mô
tả ở vùng mã hóa và điều hòa của gen. Tần suất xuất hiện đột biến CYP2C9 khác nhau giữa các chủng
tộc: 17% đối với người da trắng, 4% ở người Châu Phi-Châu Mỹ và nhỏ hơn 2% ở người Châu Á.
* CYP2C19
Omeprazol được chuyển hóa qua CYP2C19 - là một enzym có tính đa hình di truyền. Gần 3%
người Châu Âu và 15-20% người Châu Á có sự giảm hoạt động
của enzym này.
* Đa
hình di truyền của thiopurin
S-methyltransferase (TPMT), enzym methyl hoá các hợp chất
thiopurin bao gồm azathioprin và 6-mercatopurin
làm ảnh hưởng đến chuyển hóa 2 thuốc
này.
Xuất hiện 0,006%-0,04% trên người Châu Á và 0,3% trên người Châu Âu. Đột biến làm giảm hoạt động
enzym và làm tăng nguy cơ gây ức
chế tủy xương của thuốc.
6-thio-guanine
nucleotides (6-TGNs) chịu trách nhiệm chính cho tác dụng ức chế miễn dịch, đồng
thời cũng là chất gây ức chế tủy xương khi ở nồng độ cao
II. Áp dụng dược lý di truyền trong điều trị
2.1. Biến thiên các
cá thể trong điều trị
Warfarin là một
thuốc có khoảng điều trị hẹp, sự khác biệt
về đột biến của CYP2C9 và VRORC1 giữa các cá thể dẫn đến khó khăn trong điều chỉnh liều
warfarin. Hai đột biến allele
CYP2C9 là CYP2C9*2 và CYP2C9*3 gặp 30% ở người da trắng, hiếm gặp ở người Châu Á
(2%).
Tần suất đột biến VRORC1 gặp ở 89% người Châu Á. warfarin
được chỉnh liều dựa vào tuổi, chủng tộc, diện tích cơ thể, các thuốc, các bệnh kèm theo và chỉ số INR (International normalized ratio)
Biến thiên cá thể
trong điều trị thuốc chống đông:
- warfarin
được chuyển hóa bởi CYP2C9 trong gan, SNP thay đổi => CYP2C9*2 và CYP2C9*3
hoạt động kém => warfarin không được chuyển hóa => phải dùng liều thấp
hơn để tránh tai biến chảy máu.
-
clopidogrel được hoạt hóa bởi CYP2C19, đột biến gen này => clopidogrel không
được hoạt hóa thành dạng hoạt động.
2.2. Ảnh hưởng của đa hình di truyền
* Tương tác thuốc
Mức độ ảnh hưởng của tương tác clopidogrel và omeprazol phụ thuộc vào kiểu gen CYP2C19 của từng bệnh
nhân => theo dõi để cá thể hóa
điều trị cho từng bệnh nhân là cần thiết.
Hậu quả của tương tác giữa clopidogrel và omeprazol có liên quan đến đa hình di truyền.
Clopidogrel được chuyển hóa qua
CYP2C19 thành chất có hoạt tính. Omeprazol ức chế CYP2C19 và làm giảm thêm tác dụng chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Trong trường
hợp này, bệnh nhân phải ngừng thuốc.
* Cách phòng tránh
tương tác thuốc
- Nếu BN cần dùng liệu pháp kháng acid, cân nhắc dùng loại không có (như ranitidin/famotidin)
hoặc có hoạt tính ức chế yếu
CYP2C19.
- Nếu có thể thì
tránh dùng đồng thời clopidogrel với các thuốc PPI ức chế vừa và mạnh CYP2C19.
+ Tránh
dùng đồng thời clopidogrel với omeprazol (kể cả uống
cách nhau 12h vẫn gây ra tương tác thuốc) hoặc esomeprazol.
+ Nếu việc dùng PPI là cần thiết, thì cân nhắc dùng loại ít ảnh hưởng lên hoạt tính ức chế tiểu cầu
của clopidogrel.
Thứ tự là:
omeprazol > esomeprazol > lansoprazol > dexlansoprazol (in vivo) omeprazol
> pantoprazol (in vitro)
Rabeprazol có khả
năng ức chế CYP2C19 in vitro, nhưng
thiếu dữ liệu nghiên cứu vivo so sánh với các PPI khác.
- Các nghiên cứu về tương tác thuốc giữa lansoprazol, pantoprazol và rabeprazol chủ yếu là
nghiên cứu hồi cứu, một số kết quả
nghiên cứu không thống nhất. Việc dùng
pantoprazol hoặc rabeprazol không ảnh hưởng dược động học và hoạt tính ức chế tiểu
cầu của clopidogrel.
Case study: clopidogrel - omeprazol
Bệnh nhân
sau đặt stent động mạch vành, dùng clopidogrel 75 mg/ngày. Có xuất hiện bỏng
rát vùng thượng vị, bác sĩ kê thêm omeprazol 20 mg/ngày dùng trước lúc ngủ.
Hãy cho lời
khuyên với bác sĩ về tương tác thuốc?
Đáp án:
-
clopidogrel là tiền thuốc, cần chuyển hóa qua CYP2C19 để có hoạt tính
- 37% người Việt nam có đa hình di truyền CYP2C19 (PM)
- omeprazol ức chế CYP2C19 và có thể làm giảm thêm tác dụng chống kết tập
tiểu cầu của clopidogrel
=> thay thế thuốc
2.3. Cá thể hóa điều
trị dựa trên dữ liệu di truyền
- Có thể dự báo các bệnh di truyền dựa trên hệ gen của mỗi cá thể
- Y học cá thể hóa (personalized medicine) ngày càng phổ biến, ở đó việc ngăn chặn hoặc điều trị
cho các bệnh di truyền phức tạp được
dựa trên chính hồ sơ di truyền của cá nhân.
