Sử dụng thuốc điều trị hen phế quản và COPD

Bài 6

Sử dụng thuốc điều trị hen phế quản và COPD

Ths. Nguyễn Thị Thanh Hà

Bộ môn Dược lý

Mục tiêu học tập:

1. trình bày được cách sử dụng các thuốc điều trị hen phế quản

2. trình bày được cách sử dụng các thuốc điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)

3. trình bày được cách sử dụng các thuốc điều trị hen phế quản, COPD ở một số đối tượng đặc biệt

Nội dung:

1. sử dụng thuốc điều trị hen phế quản (HPQ)

1.1. đại cương

1.2. các thuốc điều trị HPQ

1.3. hướng dẫn điều trị HPQ

1.3.1. người lớn và trẻ > 5 tuổi

1.3.2. trẻ < 5 tuổi

1.3.3. đối tượng đặc biệt

2. sử dụng thuốc điều trị COPD

2.1. đại cương

2.2. hướng dẫn điều trị COPD

2.2.1. giai đoạn ổn định

2.2.2. giai đoạn cấp

2.3. COPD và bệnh lý phối hợp

1. sử dụng thuốc điều trị HPQ

1.1. đại cương

1.1.1. sinh lý bệnh hen phế quản

1.1.2. nguyên tắc điều trị HPQ

- điều trị cắt cơn

- điều trị dự phòng

- thuốc điều trị HPQ:

. giãn phế quản

. chống viêm

. kháng leukotrien

. thuốc khác

1.2. các thuốc điều trị HPQ

1.2.1. thuốc làm giãn phế quản

+ thuốc cường β2 adrenergic:

SABA	LABA
salbutamol, terbutalin	Salmeterol, formoterol
Cắt cơn	Dự phòng
Phun sương định liều Thuốc hít dạng bột khô

+ thuốc kháng receptor muscarinic:

SAMA	LAMA
- ipratropium - đợt cấp HPQ (phối hợp SABA)	- tiotropium - dự phòng HPQ - dùng 1 lần/ngày - phối hợp ICS và LAMA cho bệnh nhân trên 12 tuổi có tiền sử cơn hen kịch phát không đáp ứng ICS + LABA

+ methylxanthin:

- theophylline viên uống giải phóng chậm, dùng dự phòng, kiểm soát hen

- aminophylline truyền tĩnh mạch chậm dùng trong co thắt phế quản dai dẳng nghiêm trọng

- GINA 2018: theophylline, aminophylline không nên dùng trong hen cấp tính

1.2.2. các thuốc chống viêm

+ glucocorticoid:

Hen cấp, hen mạn tính nặng => uống, tiêm tĩnh mạch => nhiều ADR

Hen mạn tính => đường hít (2 lần/ngày) => ít ADR, ảnh hưởng tới tăng trưởng của trẻ ở tuổi dậy thì.

+ natri cromolyn và natri nedocromil:

- vững bền tế bào mast

- không có tác dụng trên trương lực cơ trơn hô hấp, không hiệu quả điều trị co thứt phế quản trong hen

- dự phòng hen, trẻ em

- đường hít, ADR nhẹ (ho, khô miệng, tức ngực, thở rít)

- dùng thuốc cường β2 dạng hít trước khi điều trị có thể giảm ADR

1.2.3. các thuốc kháng leukotrien

+ thuốc kháng receptor leukotrien

- đối kháng receptor LTD4

- montelukast, zafirlukast, pranlukast (Nhật Bản)

- lợi ích: giảm nhu cầu dùng corticoid, cải thiện triệu chứng hen mạn

- montelukast được dùng nhiều hơn (không liên quan bữa ăn, uống 1 lần/ngày, lúc đi ngủ)

+ thuốc ức chế 5-lipooxygenase

- Zileuton

- ức chế tổng hợp leukotrien

- đường uống

- chuyển hóa qua gan, có thể gây độc cho gan

- ít được dùng so với thuốc đối kháng receptor leukotrien

1.2.4. các thuốc khác

+ kháng thể đơn dòng kháng IgE: Omalizumab

- hỗ trợ điều trị hen dị ứng nặng, dai dẳng không kiểm soát được với corticoid và LABA

- đường tiêm dưới da, 2-4 tuần/lần

- có thể gây phản ứng phản vệ sau tiêm (24h sau tiêm), bệnh nhân phải được tiêm và theo dõi tại cơ sở y tế.

+ kháng thể kháng interleukin - 5:

- được lựa chọn thêm vào cho bệnh nhân >= 18 tuổi bị hen nặng không kiểm soát, có tăng bạch cầu ái toan và đang điều trị hen bậc 4

- mepolizumab: tiêm dưới da

- reslizumab: truyền tĩnh mạch

+ magnesi sulfat:

- GINA 2017: Magnesi sulfat truyền tĩnh mạch có thể cân nhắc dùng cho bệnh nhân có cơn hen cấp, nặng không đáp ứng với điều trị ban đầu (không khuyến cáo dùng thường quy)

- tác dụng giãn phế quản: ức chế Ca2+ vào tế bào, tăng khả năng gắn receptor của thuốc cường β2, ức chế giải phóng histamin từ tế bào mast

- hiệu quả tác dụng chưa rõ ở trẻ < 5 tuổi

- có thể cân nhắc magnesi sulfat khí dung cho trẻ > 2 tuổi có cơn hen nặng cấp tính (phối hợp salbutamol và ipratropium) hoặc truyền tĩnh mạch chậm.

1.3. hướng dẫn điều trị HPQ

GINA 2018: Global Initiative for Asthma = chiến lược toàn cầu về quản lý và dự phòng hen phế quản.

1.3.1. người lớn và trẻ > 5 tuổi

+ Điều trị dự phòng:

	Bậc 1	Bậc 2	Bậc 3	Bậc 4	Bậc 5
Chọn kiểm soát thích hợp		Liều thấp ICS	Liều thấp ICS / LABA	Liều trung bình/cao ICS/LABA	Điều trị thêm, ví dụ tiotropium, kháng IgE, kháng IL-5
Lựa chọn kiểm soát khác	Cân nhắc liều thấp ICS	Đối kháng leukotrien (LTRA) / liều thấp theophyllin	- Liều trung bình/cao ICS - Liều thấp ICS + LTRA (hoặc + theophyllin)	- Thêm tiotropium - Liều trung bình/cao ICS + LTRA (hoặc + theophyllin)	Thêm liều thấp corticoids đường uống
Cắt cơn	SABA khi cần		SABA khi cần hoặc liều thấp ICS/formoterol

- tăng bậc điều trị:

. duy trì tăng bậc (ít nhất 2-3 tháng): xem xét kỹ thuật hít, sự tuân thủ, yếu tố nguy cơ, bệnh kèm theo nếu còn triệu chứng và cơn kịch phát sau điều trị kiểm soát 2-3 tháng

. tăng bậc ngắn hạn (1-2 tuần): ví dụ trong đợt nhiễm virus

. điều chỉnh hằng ngày: cho bệnh nhân dùng liều thấp beclomethason/formoterol hoặc duy trì bằng budesonid/formoterol và thuốc cắt cơn

- giảm bậc điều trị:

. khi kiểm soát hen tốt và duy trì được trong 3 tháng

. chọn thời gan thích hợp: không nhiễm khuẩn hô hấp, không đi du lịch, không mang thai

. ghi nhận tình trạn cơ bản: kiểm soát triệu chứng và chức năng hô hấp, lập kế hoạch, giám sát, khám kiểm tra

. giảm bậc: giảm liều ICS từ 25-50% cách mỗi 2-3 tháng

. không ngừng hoàn toàn ICS: trừ trường hợp được yêu cầu tạm thời

+ điều trị cơn hen cấp tính:

- Tại nhà hoặc y tế tuyến cơ sở:

. SABA ngay lập tức

. có thể lặp lại 3 lần/giờ

. đánh giá đáp ứng theo triệu chứng

- tại bệnh viện:

. lựa chọn ưu tiên: SABA

. cơn trung bình/nặng: dùng sớm corticoid đường uống, ngắn hạn (7 ngày)

- chỉ dùng theophyllin, aminophyllin, ipratropium khi không có SABA, chú ý liều lượng

- magnesi sulfat IV khi không đáp ứng điều trị ban đầu

- kháng sinh chỉ dùng trong nhiễm khuẩn phối hợp

1.3.2. ở trẻ < 5 tuổi

+ điều trị dự phòng hen:

- trẻ <= 5 tuổi: sinh lý bệnh, diễn biến bệnh khác với trẻ lớn, khi điều trị cần phân tích toàn diện, cụ thể trên từng đối tượng

	Bậc 1	Bậc 2	Bậc 3	Bậc 4
Chọn kiểm soát thích hợp		ICS liều thấp hàng ngày	Nhân đôi ICS liều thấp	Tiếp tục thuốc kiểm soát và chuyển đến chuyên gia để đánh giá
Lựa chọn kiểm soát khác		- Kháng leukotrien (LTRA) - ICS từng đợt	ICS liều thấp + LTRA	- Cho thêm LTRA - Tăng tần số ICS - Cho thêm ICS từng đợt
Cắt cơn	SABA khi cần (tất cả trẻ em)

+ điều trị cơn hen cấp tính:

- tại nhà: SABA

- tại cơ sở y tế: có thể dùng SABA, corticoid đường uống hoặc hít, ipratropium, magnesi sulfat IV

1.3.3. ở một số đối tượng đặc biệt

+ phụ nữ có thai

- tình trạng kiểm soát hen có thể nặng lên hoặc nhẹ đi, cần theo dõi chặt chẽ, đề phòng cơn hen cấp

- cơn hen cấp: điều trị tích cực bằng thuốc cắt cơn SABA, thờ oxy, corticoid đường toàn thân

- trong chuyển dạ, sinh con: ít gặp cơn hen cấp, nhưng khi thở nhanh dẫn đến co thắt phế quản, cần điều trị SABA

Nhóm thuốc	Lưu ý
Cường β2	- SABA có thể dùng là salbutamol - LABA có thể dùng là formoterol
Corticoid đường hít	- ICS là lựa chọn điều trị dài hạn ở phụ nữ có thai bị hen - budesonid thường được dùng nhiều - hoặc có thể dùng beclomethason, fluticason, mometason, ciclesonid và triamcinolon
Theophyllin	Có thể dùng nhưng cần dùng liều thấp nhất có hiệu quả để giảm các tác dụng không mong muốn trên cả mẹ và trẻ
Kháng cholinergic	Có thể dùng ipratropium trong trường hợp dùng các thuốc SABA, ICS, LABA không hiệu quả
Kháng leukotrien	Có thể dùng montelukast, zafirlukast khi thuốc khác không hiệu quả. Tuy nhiên cần theo dõi tình trạng phát triển của thai trong 3 tháng đầu.
Omalizumab	Không phải lựa chọn điều trị trừ trường hợp dùng các thuốc khác không hiệu quả.
Kháng thể kháng IL-5	Không nên dùng do chưa có bằng chứng rõ ràng về sự an toàn.
Magnesi sulfat	Không dùng (IV: bất thường thai, suy hô hấp ở trẻ sơ sinh). Cân nhắc trong tiền sản giật, sản giật

+ phụ nữ cho con bú:

Nhóm thuốc	Lưu ý
Cường β2	Terbutalin, salbutamol và fenoterol là lựa chọn kiểm soát hen. Bambuterol, clenbuterol, tulobuterol đường uống và đường tiêm hạn chế dùng, trong trường hợp có chỉ định thì có thể thay thế bằng formoterol hoặc salmeterol.
Corticoid đường hít	- có thể dùng - budesonid là thuốc được lựa chọn ưu tiên (0.3% qua sữa mẹ)
Theophyllin	Có thể dùng với liều thấp nhất có hiệu quả, tránh dùng các chế phẩm, thực phẩm chứa nhiều caffein trong thời gian điều trị
Kháng cholinergic	Ipratropium có thể dùng kiểm soát hen
Kháng leukotrien	Montelukast có thể dùng nhưng phải theo dõi tình trạng trẻ. zafirlukast khuyến cáo không nên dùng.
Omalizumab	Không nên dùng
Kháng thể kháng IL-5	Không nên dùng mepolizumab. Có thể dùng reslizumab khi thật cần thiết.
Magnesi sulfat	Không dùng

+ phẫu thuật ở người bệnh hen: Nếu đang điều trị corticoid đường toàn thân trong 6 tháng, nên được dùng methyl prednisolon 40 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ trong thời gian phẫu thuật và giảm liều nhanh sau 24 giờ.

+ người cao tuổi: nhiều bệnh lý kèm theo, cần được xem xét và cân nhắc điều trị để tránh gánh nặng cho bệnh nhân.

+ viêm mũi và viêm xoang:

- thường đi kèm với hen

- viêm mũi xoang mạn tính thường kèm hen nặng hơn

- viêm mũi dị ứng: corticoid xịt mũi giúp cải thiện kiểm soát hen

+ bệnh hô hấp kịch phát do aspirin:

- tiền sử cơn kịch phát sau uống aspirin hoặc thuốc NSAIDs khác

- thường kèm hen nặng, polyp mũi

- điều trị chủ yếu: ICS (có thể dùng corticoid đường uống)

+ dị ứng thức ăn và sốc phản vệ:

- hiếm khi khởi phát hen nhưng là yếu tố nguy cơ tử vong liên quan đến hen

- cần có kế hoạch tránh sốc phản vệ, phòng tránh dị ứng và luôn có sẵn bơm tiêm tự độn epinephrin

2. sử dụng thuốc điều trị COPD

2.1. đại cương

2.1.1. bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

COPD - chronic obstructive pulmonary disease

2.1.2. nguyên tắc điều trị

+ giai đoạn ổn định:

- ngừng tiếp xúc với yếu tố nguy cơ (khói thuốc lá thuốc lào, bụi, khói bếp củi than, khí độc,...)

- cai nghiện thuốc lá, thuốc lào

- tiêm vaccine phòng nhiễm trùng đường hô hấp

- phục hồi chức năng hô hấp

- phát hiện sớm và điều trị kịp thời các nhiễm trùng tai mũi họng, răng hàm mặt và các bệnh lý khác đi kèm

+ giai đoạn cấp:

- đợt cấp mức độ nhẹ: tăng thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh (ưu tiên dạng hít), corticoid khí dung

- đợt cấp mức độ trung bình: điều trị kháng sinh, thuốc giãn phế quản, sử dụng corticoid toàn thân, thở oxy

- đợt cấp mức độ nặng: kháng sinh (uống, tiêm truyền), thuốc giãn phế quản tại chỗ và toàn thân, corticoid toàn thân. Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm P.aeruginosa, có biểu hiện suy hô hấp về lâm sàng và khí máu, có chỉ định thông khí không xâm nhập

- đợt cấp mức độ rất nặng: có chỉ định thông khí không xâm nhập hoặc xâm nhập

2.1.3. các thuốc điều trị COPD

- cường β2

- đối kháng receptor muscarinic

- glucocorticoid

- methylxanthin

- roflumilast (ức chế PDE4)

- kháng sinh khi có bội nhiễm

- SABA/SAMA, LABA/LAMA và LABA/ICS

+ phối hợp thuốc:

- SABA/SAMA có ưu điểm cải thiện triệu chứng và chỉ số FEV1 (thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên)

- LABA/LAMA có ưu điểm cải thiện chức năng của phổi

- COPD mức độ vừa đến nặng, có kèm đợt cấp tính, dùng phối hợp LABA/ICS hiệu quả hơn LABA hoặc ICS đơn độc, có tác dụng cải thiện chức năng phổi và giảm tần suất các đợt cấp tính.

+ phối hợp thuốc: LABA/LAMA/ICS

- LAMA + LABA/ICS: cải thiện chức năng phổi, đặc biệt là giảm nguy cơ các đợt cấp tính

- ICS + LABA/LAMA: chưa được đề cập tới, cần thêm nhiều bằng chứng để khẳng định về lợi ích này trên bệnh nhân COPD

+ phối hợp thuốc: ICS/LAMA/LABA

- fluticason furoat/umeclidinium/vilanterol (Trelegy Ellipta) (FDA 9/2017) phối hợp 3 thuốc trong điều trị COPD

- vilanterol (LABA):

. nguy cơ tăng tỷ lệ chết do hen khi so sánh với các LABA khác.

. không được dùng trong co thắt phế quản cấp tính/hen phế quản

. 1 lần/ngày, điều trị duy trì cho bệnh nhân COPD (gồm viêm phế quản mạn tính và/hoặc khí phế thũng) đang dùng phối hợp fluticason furoat và vilanterol điều trị tắc nghẽn đường thở.

2.2. hướng dẫn điều trị COPD

GOLD 2018

= global initiative for chronic obstructive lung disease

= chiến lược toàn cầu về chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

- có nhiều điểm tương đồng với điều trị hen phế quản

- thuốc giãn phế quản: ưu tiên loại kéo dài, dạng hít, khí dung

- SABA, SAMA, SABA/SAMA: giảm triệu chứng cấp tính

- LABA, LAMA: khó thở, hạn chế vận động

- ICS: giảm tần suất đợt cấp ở bệnh nhân tắc nghẽn thông khí nặng, tiền sử nhiều đợt cấp

- kháng sinh: chỉ định thường xuyên trong đợt cấp

2.2.1. giai đoạn ổn định

+ hướng dẫn lựa chọn thuốc điều trị COPD theo GOLD 2018:

- hiệu quả cao

- ít ADR

- sự sẵn có trên thị trương của mỗi quốc gia

- khả năng chi trả cho bệnh nhân của bảo hiểm y tế

Nhóm A: ít triệu chứng, nguy cơ kịch phát thấp

Nhóm B: nhiều triệu chứng, nguy cơ kịch phát thấp

Nhóm C: ít triệu chứng, nguy cơ kịch phát cao

Nhóm D: nhiều triệu chứng, nguy cơ kịch phát cao

+ sử dụng các thuốc dạng hít trong COPD:

- LABA và LAMA được ưu tiên chọn hơn SABA, SAMA

- có thể bắt đầu bằng 1 hay 2 thuốc giãn phế quản tác dụng dài

- vẫn khó thở với 1 thuốc giãn phế quản thì nên dùng 2 loại

- thuốc giãn phế quản dạng hít nên đuọc chọn hơn dạng uống

- theophyllin không được khuyến cáo trừ khi không có các loại giãn phế quản tác dụng dài

- không khuyến cáo đơn trị liệu ICS dài hạn, corticoid dạng uống dài hạn

- ICS + LABA kéo dài có thể dùng cho bệnh nhân vẫn bị kịch phát dù đã dùng đúng thuốc giãn phế quản kéo dài

2.2.2. giai đoạn cấp

Theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam 2018:

Đợt cấp mức độ nhẹ => trung bình => nặng

+ đợt cấp mức độ nhẹ:

- thuốc giãn phế quản: kết hợp nhiều nhóm, ưu tiến thuốc tác dụng nhanh, ngắn. tăng liều tối đa dạng phun xịt, hít, khí dung, uống

- corticoid: khí dung

- thuốc giãn phế quản kết hợp: SABA/SAMA, LABA/ICS

+ đợt cấp mức độ trung bình:

- thuốc giãn phế quản như đợt cấp mức độ nhẹ

- thêm corticoid đường uống / tĩnh mạch, không quá 5-7 ngày

- kháng sinh khi bệnh nhân có dấu hiệu đờm mủ (betalactam/ kháng betalactamase, cefuroxim, moxifloxacin, levofloxacin)

+ đợt cấp mức độ nặng:

- tăng số lần xịt, khí dung các thuốc giãn phế quản (cường β2/ kháng cholinergic), không đáp ứng chuyển truyền tĩnh mạch.

- methylprednisolon tiêm tĩnh mạch, không quá 5-7 ngày

- kháng sinh: ceftriaxone, ceftazidime phối hợp với aminoglycoside hoặc Quinolone (levofloxacin, moxifloxacin)

+ Hội chứng chồng lấp hen - COPD:

Asthma - COPD overlap syndrome: ACOS

- điều trị bằng ICS liều thấp hoặc trung bình tùy mức độ triệu chứng và nguy cơ xuất hiện ADR

- kết hợp với LABA và/hoặc LAMA

- hoặc duy trì bằng LABA/LAMA/ICS nếu có chỉ định

2.3. COPD và bệnh lý phối hợp

2.3.1. bệnh lý tim mạch

+ suy tim:

- không cần phác đồ riêng cho suy tim mạn, cấp

- suy tim mạn: khuyến cáo điều trị bằng thuốc chẹn β1 (tăng tỷ lệ sống)

- lợi tiểu liều cao => kiềm chuyển hóa

- digoxin làm giảm chức năng phổi => ít dùng

+ loạn nhịp:

- COPD kèm rung nhĩ không cần phác đồ riêng

- thuốc giãn phế quản có thể gây "tiền loạn nhịp

- thận trọng khi dùng SABA, theophyllin (gây rung nhĩ)

+ tăng huyết áp:

- điều trị như thông thường

- lưu ý:

. thuốc chẹn kênh calci: đối kháng sự co thắt của cơ trơn phế quản, có thể tăng hiệu quả của thuốc cường β2

. thuốc lợi tiểu: lưu ý tác dụng giảm K+ trong máu nhất là khi dùng chung thuốc cường β2 và corticoid toàn thân. Nên dùng kèm loại giữ K+

2.3.2. loãng xương

- hay gặp trên bệnh nhân COPD: corticoid, tuổi, thuốc lá, đợt cấp tính

- tránh dùng corticoid đường uống lặp lại nhiều lần khi điều trị các đợt cấp tính

2.3.3. giãn phế quản

+ nên điều trị theo phác đồ

+ trên bệnh nhân COPD:

- có thể phải điều trị kháng sinh tích cực, dài ngày hơn

- không nên dùng ICS ở bệnh nhân có nhiễm khuẩn hoặc nhiễm khuẩn hô hấp dưới tái phát

2.3.4. một số bệnh khác

- lo âu và trầm cảm, ung thư phổi, hội chứng chuyển hóa, GERD, hội chứng ngừng thở lúc ngủ

- "đa bệnh lý": mắc cùng lúc >=2 bệnh mạn tính

- không cần thay đổi phác đồ

- chú ý giảm gánh nặng điều trị cho bệnh nhân

2.3.5. bệnh nhân suy gan, suy thận

Thuốc	Lưu ý
Cường β2	Không cần điều chỉnh liều
Kháng cholinergic	Không cần điều chỉnh liều Suy thận mức độ vừa đến nặng: theo dõi tác dụng kháng cholinergic (nồng độ thuốc trong máu tăng)
Theophyllin	Thận trọng trên bệnh nhân suy gan, giảm liều. Không cần chỉnh liều ở người lớn và trẻ > 3 tháng tuổi. ở trẻ sơ sinh, cần giảm liều, theo dõi nồng độ thuốc trong máu
Corticoid	Xem bài sử dụng corticoid
Kháng leukotrien	Montelukast không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy thận. Zafirlukast chống chỉ định trên bệnh nhân suy gan do làm tăng enzym gan (ALT). Zafirlukast không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ, chưa có báo cáo trên bệnh nhân suy thận mức độ vừa đến nặng nên cần thận trọng ở đối tượng này.
Natri cromolyn, nedocromil	Không cần chỉnh liều
Zileuton	Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận. thuốc chống chỉ định dùng trên bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc có nồng độ enzym gan cao hơn gấp 3 lần giới hạn trên, do làm tăng enzym gan (ALT), vì vậy cần làm xét nghiệm theo dõi enzym gan trước và định kỳ trong điều trị mỗi tháng 1 lần trong 3 tháng đầu và 3 tháng 1 lần trong 9 tháng tiếp theo.
Omalizumab	Không cần chỉnh liều
Mepolizumab, reslizumab	Không cần chỉnh liều
Magnesi sulfat	Thải trừ qua thận, giảm liều và theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan.
Kháng sinh	Xem bài sử dụng kháng sinh an toàn