chuyển hóa sắt - rối loạn và các xét nghiệm chẩn đoán

CHUYỂN HÓA SẮT - RỐI LOẠN VÀ CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN

MỤC TIÊU

1. Trình bày sự được sự chuyển hóa sắt trong cơ thể

2. Trình bày được rối loạn chuyển hóa sắt và các XN chẩn đoán.

I. CHUYỂN HÓA SẮT

1. Nguồn gốc

2. Phân bố sắt trong cơ thể

3. Vai trò và nhu cầu sắt của cơ thể

4. Hấp thu, dự trữ và thải trừ sắt trong cơ thể

5. Điều hòa hấp thu sắt.

1. Nguồn gốc

+ Sắt được cung cấp từ thức ăn:

- Heme thành phần của hemoglobin và myoglobin do đó có trong thịt, cá và máu. Tỷ lệ hấp thu sắt này 20-30%.

- Sắt non-heme chủ yếu trong ngũ cốc, rau củ và các loại hạt có tỷ lệ hấp thu ít hơn (5%).

+ Lượng sắt hấp thu hằng ngày tương đương với lượng thải trừ khoảng 1mg

+ Sắt được giải phóng từ hồng cầu già bị vỡ được sử dụng lại để tổng hợp heme mới.

2. Phân bố sắt trong cơ thể

- trung bình 1 người có khoảng 3 - 4 g sắt và được phân bổ ở các dạng như sau:

2.1. Hemoglobin

+ Sắt chiếm 0,34% tức là 1ml hồng cầu chứa khoảng 1mg sắt.

+ Tổng lượng sắt trong hemoglobin của cơ thể là 1,8 - 2 g.

2.2. Sắt trong các protein dự trữ

+ Ferritin: dạng hòa tan có mặt ở nhiều loại mô khác nhau đặc biệt là ở gan, hệ thống võng nội mô và niêm mạc ruột.

+ Hemosiderin: phần biến dưỡng của ferritin chứa 20 -30% sắt, đây là dạng không hòa tan tích tụ trong cơ thể có mặt nhiều nhất ở hệ thống võng nội mô.

+ Tổng lượng sắt dự trữ ở dạng này khoảng 1,6 - 1,9 g.

2.3. Sắt dạng vận chuyển

+ Transferrin-protein chứa khoảng 3mg sắt, và có thể trao đổi 10 lần/ngày.

+ Ferritin huyết tương cũng là sắt dạng vận chuyển, có nồng độ thấp khoảng 100ng/ml (10mcg/100ml) chứa 5-7% sắt, ferritin huyết tương trao đổi rất nhanh

2.4. Một số dạng khác: khoảng 300 - 400 mg

+ Myoglobin: sắt trong myoglobin (cơ) dạng tương tự như trong hemoglobin nhưng ở cơ xương và cơ tim có ái lực cao với oxy, có khoảng 130 mg sắt ở dạng này

+ Nhóm sắt không ổn định: trong huyết tương, sắt sẽ gắn kết vào protein màng tế bào để từ đó gắn kết với heme hoặc cấu trúc khác hoặc là quay ngược trở lại huyết tương. Lượng sắt này khoảng 80 - 90mg.

+ Sắt trong các enzyme: Hem protein-cytochrome, peroxidase, catalase, flavoprotein-xanthine oxidase, dehydrogenase, cytochrome C reductase. Chiếm khoảng khoảng 6 - 8mg.

3. Vai trò và nhu cầu của sắt đối với cơ thể

3.1. Vai trò của sắt trong cơ thể:

+ Sắt có vai trò quan trọng trong tổng hợp hemoglobin. Hem: được cấu tạo từ protoporphyrin và ion sắt hóa trị 2.

+ Sắt còn tham gia vào thành phần một số men oxy hóa khử trong tế bào và có trong myoglobin (là sắc tố hô hấp của cơ).

Cấu trúc hem:

+ Thiếu hụt sắt trong cơ thể sẽ gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự tổng hợp hemoglobin và gây thiếu máu thiếu sắt => ảnh hưởng đến hoạt động chuyển hóa của tế bào do thiếu hụt các men có chứa sắt

+ Sự quá tải sắt trong cơ thể cũng gây những hậu quả nghiêm trọng do ứ đọng sắt ở các mô, gây rối loạn chức năng các mô và cơ quan đó.

3.2. Nhu cầu của sắt đối với cơ thể:

+ Nhu cầu sắt hằng ngày thay đổi theo đòi hỏi của cơ thể mỗi người, nhu cầu cao nhất ở trẻ sơ sinh và tuổi dậy thì.

+ 6gr hemoglobin/ngày được tổng hợp trong cơ thể và cần đến một lượng sắt xấp xỉ 20mg

+ Lượng sắt cung cấp hằng ngày trong khẩu phần ăn cũng có thể không đủ để đáp ứng với nhu cầu khi cơ thể đòi hỏi.

Nhu cầu sắt hằng ngày ở một số nhóm đối tượng (mg/ngày):

Đối tượng	Mất đi	Kinh nguyệt	Có thai	Tăng trưởng (trẻ dậy thì)	Tổng nhu cầu
Nam	0,5 – 1				0,5 – 1
Phụ nữ	0,5 – 1	0,5 – 1			1 – 2
Phụ nữ có thai	0,5 – 1		1 - 2		1,5 – 3
Trẻ em	0,5			0,6	1,1
Trẻ gái (12-15 tuổi)	0,5 -1	0,5 – 1		0,6	1,2 – 2,6

4. Hấp thu, dự trữ và thải trừ sắt

4.1. Hấp thu

+ Chuyển hóa sắt là chuyển hóa duy nhất trong đó cân bằng sắt đạt được nhờ điều hòa hấp thu hơn là điều hòa bài tiết

+ Mất sắt:

- Chu kỳ kinh nguyệt và sinh con

- Sự bong tróc của các tế bào biểu mô từ da, ruột và đường tiết niệu (1 - 1,5mg/ngày)

- Mang thai: 2-3mg/ngày

+ 2 con đường riêng biệt để hấp thu sắt:

- cho sắt gắn với heme từ myoglobin và hemoglobin,

- cho các muối sắt từ hầu hết các nguồn không phải động vật.

+ Sắt được đưa vào cơ thể con người ở 2 dạng: sắt tự do (ở dạng Fe2+ ở ruột và bị khử thành Fe3+ bởi ferrireductase) và sắt heme

+ Ruột hấp thu được sắt heme khi heme bám vào protein vận chuyển heme (heme carrier protein, HCP1)

+ Sắt tách ra khỏi heme bởi enzyme dị hóa heme, heme oxygenase

+ Sắt được vận chuyển qua màng đáy bên của tế bào ruột vào hệ tuần hoàn nhờ vào transport protein ferroportin (hay còn gọi là IREG1- iron regulated gene 1).

+ Enzyme hephaestin (ferroxidase chứa đồng có chức năng tương tự ceruloplasmin (ferroxidase bào tương)) oxi hóa Fe2+ thành Fe3+

+ Vào hệ tuần hoàn, Fe3+ gắn vào transferrin và thông qua hệ cửa để đến gan

+ Sắt dạng heme được lấy từ các thụ thể đặc biệt trong màng tế bào niêm mạc ruột. Sự bẻ gãy vòng porphyrin giải phóng sắt xảy ra bên trong tế bào niêm mạc ruột.

+ Sắt không gắn heme phải được chuyển thành sắt hóa trị II để được hấp thu

=> khi đã vào bên trong tế bào, chúng có đường đi giống nhau.

Những yếu tố tác động đến tính sinh khả dụng của sắt non-heme trong thức ăn:

Tăng hấp thu	Acid ascorbic HCl ở dạ dày Các thành phần tạo hợp chất sắt hòa tan: đường fructose, các đường khác Thịt, Cá, Thịt gia cầm
Ức chế hấp thu	Tannates Cám Lòng đỏ trứng Calcium EDTA Một số thuốc: antacids, tetracycline, cholestyramine,... Đất sét, tinh bột Các chất tạo hợp chất sắt không hòa tan: phosphats, phytates, oxalates,....

4.2. Dự trữ sắt trong cơ thể

+ Đóng vai trò đệm trong những trường hợp cân bằng sắt giữa hồng cầu và đại thực bào bị rối loạn

- Sản xuất hồng cầu vượt quá tốc độ phá hủy (trong trường hợp mất máu cấp), sắt được huy động từ nơi dự trữ

- Phá hủy vượt quá sản xuất, sắt thặng dư sẽ được chuyển sang dự trữ để dùng cho sau này

+ Sắt dự trữ trong mô tồn tại dưới hai dạng: dạng hòa tan ferritin và dạng không hòa tan hemosiderin. Gan là nơi dự trữ chính của sắt.

- Ferritin là một protein nội bào, sắt gắn với apoferritin tạo thành ferritin. Ferritin được tìm thấy ở đại thực bào, tụy, tim, cơ, xương và nhau thai => tổng hợp heme

- Các tế bào hấp thu ferritin vào hệ thống võng nội mô, ferritin có thể được dị hóa thành hemosiderin => ít được dùng cho nhu cầu chuyển hóa.

+ Số lượng sắt tổng cộng trong cơ thể là 50mg/kg (đàn ông), 35mg/kg (phụ nữ). Trong đó phần lớn dự trữ ở gan, lách, tủy xương dưới dạng ferritin và hemosiderin.

+ Nơi sử dụng sắt nhiều nhất là tủy xương, nơi tổng hợp heme

+ Dự trữ sắt giảm, có thể đưa đến thiếu hụt sắt.

+ Nếu thức ăn không cung cấp đầy đủ chất sắt, cơ thể báo động, các tế bào ruột gia tăng sự hấp thu sắt của thức ăn và tất cả sắt dự trữ được huy động.

+ Nếu tình trạng thiếu sắt kéo dài, lượng ferritin trong máu giảm, kéo theo các triệu chứng: móng tay dễ gãy, xẹp, tóc mỏng manh, dễ rụng, mệt mỏi, uể oải, sa sút trí tuệ

4.3. Thải trừ sắt

+ Chuyển hóa sắt gần như khép kín, cơ thể rất tiết kiệm sắt nhưng mỗi ngày có một lượng nhỏ sắt đào thải qua mồ hôi, nước bọt, da bị tróc ra và niêm mạc ruột.

+ Ở người trưởng thành lượng sắt mất đi vào khoảng 0,9mg/ngày ở nam (65kg) và 0,8mg/ngày ở nữ (55kg).

+ Sắt bài tiết qua:

- Phân: 0,6mg/ngày

- Da: 0,2mg/ngày

- Nước tiểu: 0,1mg/ngày

- Kinh nguyệt: 0,5mg/ngày

=> Không có cách chuyên biệt để loại trừ sắt thừa ra khỏi cơ thể. Vì vậy điều số lượng sắt trong cơ thể thông qua sự điều chỉnh hấp thu sắt ở ruột.

5. Điều hòa hấp thu sắt

+ Tế bào khe tá tràng nhạy cảm với nhu cầu sắt của cơ thể và lập chương trình thông tin đến thời điểm thích hợp cho việc hấp thu sắt tại tế bào ruột

+ Hấp thu: yếu tố vận chuyển kim loại hóa trị hai (DMT1: Divalent Metal Transporter 1) bản chất là một protein, nó vận chuyển sắt xuyên qua màng vào tế bào đỉnh vi nhung mao bằng cơ chế ghép đôi proton

+ Yếu tố thức ăn: sau khi cung cấp một lượng sắt bằng đường uống hằng ngày, tế bào niêm mạc ruột sẽ đề kháng với lượng sắt bổ sung sau đó. Hình thức này còn gọi là mucosal block

+ Yếu tố điều hòa dự trữ: sự hấp thu sắt được điều chỉnh bởi tình trạng thừa hoặc thiếu sắt trong cơ thể

+ Yếu tố điều hòa sinh hồng cầu: yếu tố này không đáp ứng với bất cứ nồng độ nào của sắt. Nó chỉ điều chỉnh hấp thu sắt khi cơ thể cần tạo hồng cầu

II. RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA SẮT VÀ CÁC XN CHẨN ĐOÁN

1. Thiếu sắt

2. Thừa sắt

3. Các XN chẩn đoán

3. 1. Định lượng sắt huyết thanh, khả năng gắn sắt toàn phần và độ bão hòa transferrin

3.2. Định lượng transferrin

3.3. Định lượng ferritin

3.4. Định lượng receptor transferrin

3.5. Các XN huyết học

1. Thiếu sắt

1.1. Thiếu sắt tiền tiềm tàng

1.2. Thiếu sắt tiềm tàng

1.3. Thiếu sắt lâm sàng

1.1. Thiếu sắt tiền tiềm tàng

+ Là sự thiếu hụt lượng sắt dự trữ

+ Đặc điểm:

- Giảm nồng độ ferritin huyết thanh

- Hình ảnh mô bệnh học: giảm sắt ở cơ quan dự trữ

- Các chỉ số: sắt huyết thanh, độ bão hòa transferrin, số lượng và kích thước HC, hemoglobin hoàn toàn bình thường.

1.2. Thiếu sắt tiềm tàng

+ Là tình trạng thiếu sắt dự trữ (ferritin) kèm theo giảm sắt vận chuyển (transferrin)

+ Đặc điểm:

- Giảm nồng độ ferritin huyết tương

- Giảm nồng độ transferrin hay giảm độ bão hòa transferrin

- Chưa có biểu hiện thiếu máu hay HC nhỏ

- Có thể có dấu hiệu mệt mỏi, giảm sinh NL…

1.3. Thiếu sắt lâm sàng

+ Cơ thể không đủ sắt để sinh HC bình thường.

+ Đặc điểm: Có biểu hiện thiếu máu nhược sắc rõ ràng

- LS: da, niêm mạc nhợt, mệt mỏi…

- Nồng độ sắt huyết tương giảm, ferritin huyết tương giảm, transferrin giảm

- Số lượng và kích thước HC giảm, Hemoglobin giảm

+ Nguyên nhân:

- Do mất máu nhiều lần (90%): chảy máu đường tiêu hóa, giun móc, trĩ, cháy máu cam nhiều lần,..., phụ nữ rối loạn kinh nguyệt.

- Do cung cấp thiếu: gặp ở trẻ sinh non, trẻ nuôi bằng sữa bò, phụ nữ có thai (thường gặp 3 tháng cuối thai kỳ), cắt bỏ dạ dày ruột,...

- Do rối loạn phân phối sắt: gặp trong viêm nhiễm hoặc các tổ chức bị ung thư,... Sắt bị hút vào các tế bào liên võng trong các tổ chức ung thư hay nơi viêm nhiễm gây thiếu sắt.

- Không rõ nguyên nhân: thiếu Chlorose nguyên phát, chứng xanh mướt,... Thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi từ 18-25 tuổi.

- Không có acid HCl ở dạ dày: gặp ở người trung niên, phụ nữ mãn kinh,...

TỔNG HỢP ĐẶC ĐIỂM CỦA THIẾU SẮT

2. Thừa sắt

+ Cơ chế: di truyền, có thể do mắc phải, làm cho lượng sắt cao trong máu gây ra tình trạng lắng đọng sắt ở nhu mô các tế bào nội tạng làm cho các chức năng của các tế bào nội tạng đó bị ảnh hưởng

+ Đặc điểm cận lâm sàng:

- Nồng độ ferritin huyết thanh tăng

- Độ bão hòa transferrin tăng

- Mô bệnh học dự trữ có lắng đọng sắt

+ Nguyên nhân:

- Nhiễm sắc tố sắt tiên phát:

. Bệnh lý di truyền

. Tăng hấp thu sắt không thích đáng mặc dù sắt dự trữ đủ/thừa.

- Tăng nguồn cấp từ Hem:

. Sinh hồng cầu không hiệu quả

. Huyết tán

- Chỉ định điều trị sắt không đúng

3. Các XN chẩn đoán

3. 1. Định lượng sắt huyết thanh, khả năng gắn sắt toàn phần và độ bão hòa transferrin

3.2. Định lượng transferrin

3.3. Định lượng ferritin

3.4. Định lượng receptor transferrin

3.5. Các XN huyết học

3.1. Sắt huyết thanh, khả năng gắn sắt toàn phần và độ bão hòa transferrin

a. Định lượng sắt HT:

+ Chỉ định:

- Để tính độ bão hoà transferrin

- Đánh giá hấp thu sắt

- Phát hiện nhiễm độc sắt cấp

+ Các phương pháp định lượng:

- Phương pháp quang phổ

- Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử

- ICP mass spectrometry

+ Ý nghĩa lâm sàng:

- Chẩn đoán thiếu sắt: Sắt huyết thanh không thích hợp để chẩn đoán thiếu sắt vì:

. thay đổi > 12.9% trong ngày và 26.6% ngày qua ngày

. phụ thuộc thức ăn và có thể thay đổi trong vòng 10 phút

. viêm nhiễm cấp và bệnh mạn tính, sắt huyết thanh giảm không tương quan với sắt cơ thể

. huyết tán gây tăng sắt huyết thanh

- Chẩn đoán thừa sắt

GIÁ TRỊ THAM CHIẾU CỦA SẮT HUYẾT THANH

	Tuổi	µg/dL	µmol/L
Trẻ em	2 tuần	63- 201	11- 36
	6 tháng	28- 135	5- 24
	12 tháng	35- 155	6- 28
	2- 12 năm	22-135	4- 24
Phụ nữ	25 tuổi	37- 165	6.6- 29.5
	40 tuổi	23- 134	4.1- 24
	60 tuổi	39- 149	7- 26.7
Phụ nữ có thai	12 tuần	42- 177	7.6- 31.6
	Lúc sinh con	25- 137	4.5- 24.5
	6 tuần sau sinh	16- 150	2.9- 26.9
Nam	25 tuổi	40- 155	7.2- 27.7
	40 tuổi	35- 168	6.3- 30.1
	60 tuổi	40- 120	7.2- 21.5

b. Khả năng gắn sắt toàn phần (Total Iron Binding Capacity - TIBC):

+ Nguyên lý: Cho dư Fe3+ vào huyết thanh để gắn bão hòa với transferrin, loại bỏ Fe3+ dư, sau đó định lượng sắt như ở trên.

+ Bình thường: 250 - 450 µg/dL

+ Ý nghĩa LS:

- Tăng: thiếu máu thiếu sắt

- Giảm: rối loạn phân bố trong viêm mạn tính/ khối u ác tính, bệnh nhiễm sắc tố sắt…

c. Độ bão hòa transferrin (TfS %)

+ Chỉ định:

- Nghi ngờ thiếu sắt chức năng

- Nghi ngờ thừa sắt

+ Phương pháp xác định:

Dựa vào sắt huyết thanh và TIBC hoặc transferrin

TfS (%) = sắt huyết thanh (µmol/L)/ Transferrin huyết thanh (mg/dL) x 398

TfS (%) = sắt huyết thanh (µg/dL)/ Transferrin huyết thanh (mg/dL) x 70.9

Độ bão hòa transferrin (%) = sắt HT/ TIBC x 100

+ Mẫu bệnh phẩm:

Lấy khi đói: huyết  thanh, huyết tương chống đông bằng heparin

GIÁ TRỊ THAM CHIẾU CỦA TfS

	Nữ	Nam
Sơ sinh thiếu tháng	27.8  ± 16.4* (%)
Sơ sinh đủ tháng	37.7 ± 8.3* (%)
Trẻ em 1- 5 tuổi	7- 44 (%)	7- 44 (%)
6- 9 tuổi	17- 42 (%)	17- 42 (%)
10- 14 tuổi	11- 36 (%)	2- 40 (%)
14- 19 tuổi	6- 33 (%)	6- 33 (%)
Người lớn	16- 45(%)

Ý NGHĨA  LÂM SÀNG CỦA TfS

+ Giảm TfS chỉ điểm cho thiếu hụt sắt chức năng

+ Tuy nhiên thiếu sắt chức năng trong các bệnh mạn tính như viêm mạn, u ác tính…Tổng hợp transferrin giảm và giải phóng sắt dự trữ giảm nên TfS bình thường.

+ Thừa sắt, TfS tăng trên 50%

3.3. FERRITIN

+ Chỉ định:

- Thiếu máu thiếu sắt

- Giảm sắt dự trữ

- Kiểm soát điều trị sắt bằng đường uống

- Chẩn đoán phân biệt các loại thiếu máu

- Theo dõi các đối tượng có nguy cơ thiếu sắt: phụ nữ có thai, người cho máu, trẻ em, bn thẩm phân

- thừa sắt

- Kiểm soát điều trị huy động sắt

+ Phương pháp định lượng: miễn dịch (ELISA, RIA, hoá phát quang)

+ Bệnh phẩm: Huyết thanh, huyết tương

+ Ý nghĩa lâm sàng:

- Người khoẻ mạnh, bn thiếu sắt hoặc thừa sắt, ferritin tương quan trực tiếp về lượng với sắt dự trữ; trừ các trường hợp giải phóng ferritin từ các tế bào nhu mô (gan), thay đổi tổng hợp và chuyển hoá ferritin.

- Ferritin < 15 µg/L thường là thiếu sắt (có hoặc không có thiếu máu)

- Ferritin > 400 µg/L gặp trong nhiều bệnh lý:

. thừa sắt

. tổn thương nhu mô gan

. nhiễm trùng

. viêm nhiễm

. bệnh ác tính

Giá trị tham chiếu của Ferritin

	Tuổi	µg/L (ng/mL)
Trẻ nhỏ	Sơ sinh	25 – 200
	1 tháng	200 – 600
	2 - 5  tháng	50 – 200
Trẻ em	6 tháng - 15 tuổi	7 – 140
Người lớn	Nữ Nam	15 - 200 12 - 200

3.4. Soluble transferrin receptor (sTfR)

+ Chỉ định: Phân biệt thiếu máu do bệnh mạn tính và thiếu máu thiếu sắt

+ Phương pháp định lượng: MD enzym, RIA, MD đo độ đục

+ Bệnh phẩm: Huyết thanh, huyết tương

+ Ý nghĩa lâm sàng:

- sTfR tăng 2-3 lần ở bệnh nhân thiếu sắt

- Thiếu máu do bệnh mạn tính (VKDT, u ác tính..), sTfR không tăng

- sTfR tăng cao nhất trong Thalassemia thể nặng (10 lần),  thiếu máu tan huyết tự miễn (5- 6 lần).

3.5. XN huyết học

+ Số lượng HC

+ Thể tích trung bình HC

+ Hemoglobin

Tóm tắt:

+ Sắt là nguyên tố cần thiết cho tất cả các cơ thể sống

+ Có các protein đặc hiệu bắt giữ, vận chuyển  và dự trữ sắt và điều hoà phân bố sắt.

+ Thiếu sắt do chế độ ăn uống không đầy đủ, kém hấp thu hoặc mất sắt quá nhiều

+ Sắt huyết thanh không phải chỉ điểm tin cậy cho sắt dự trữ, ferritin huyết thanh là XN sinh hoá tốt nhất đánh giá dự trữ sắt

+ Thừa sắt có thể tiên phát do di truyền hoặc thứ phát do truyền máu lặp lại nhiều lần

TỔNG HỢP XN TRONG RL CHUYỂN HÓA SẮT

RỐI LOẠN		XÉT NGHIỆM
		Ferritin (µg/L)	Transferrin (g/L)	Sắt HT (µg/dL)	Độ bão hòa transferrin (%)	XN huyết học
Thiếu sắt	Tiền tiềm tàng	¯ < 20	­ 3,6 – 3,8	^	¯	Hb: nữ > 12g/dL Nam >15 g/dL
	Tiềm tàng	¯ < 12	­  > 3,8	¯	¯¯	Hb: nữ > 12g/dL Nam >15 g/dL
	Lâm sàng	¯¯ < 12	­­> 3,8	¯	¯¯¯	Thiếu máu nhược sắc HC nhỏ Hb: nữ > 12g/dL Nam >15 g/dL
Rối loạn phân bổ		­	^ / ¯	^ / ¯	^ / ¯	Thiếu máu NS, HC ^
Thừa sắt	Tan huyết	­	^ / ¯	^ / ­	^ / ­	HC lưới, có dấu hiệu huyết tán
	Tạo HC không hiệu quả	­	^ / ¯	^ / ­	^ / ­	HC lưới
	Thừa sắt do truyền máu	­	¯	­	­	Tổn thương cơ quan thứ phát
	Nhiễm sắc tố sắt	­	¯	­	­	Tổn thương cơ quan thứ phát