PGS.TS.Phạm Thiện Ngọc
Bộ môn Hóa sinh, Đại Học Y Hà Nội
Mục tiêu:
1. Trình bày các đặc điểm và ứng dụng của chỉ điểm ung thư.
2. Phân tich các chỉ điểm ung thư của Gan, Phổi, Dạ dày, Vú, Buồng trứng, Đại trực tràng
Chỉ điểm ung thư là gì?
- Tất
cả các chất (enzym, hormon, thụ thể, protein, DNA, ..)
- Do các tế bào ung thư trực tiếp tạo ra
- hoặc các tế bào bình thường được tạo ra nhưng do tác động kích ứng của các TB ung thư
- có thể được sử dụng để chẩn đoán và theo dõi điều trị ung thư.
CÁC NGUYÊN TẮC CƠ BẢN SỬ
DỤNG MAKER UNG THƯ
1. Nồng độ maker huyết thanh tăng & phối hợp các maker.
2. Loại trừ các nguyên nhân tăng không do ung thư.
3. Theo dõi động học và kết hợp lâm sàng.
ỨNG DỤNG CỦA CÁC CHỈ
ĐIỂM UNG THƯ
1. Sàng lọc (đặc biệt ở nhóm có nguy cơ cao)
2. Chẩn
đoán: lưu ý không nên dùng đơn
độc để chẩn đoán K
với các lý do:
+ Bệnh lý không phải K có thể cho kết quả chỉ điểm K bất thường (dương tính giả )
+ Nồng độ chất chỉ điểm K không nhất thiết tăng ở mọi bệnh nhân ung thư, đặc biệt bệnh nhân ung
thư giai đoạn sớm (âm tính giả).
+ Chỉ điểm K không phải lúc nào cũng đặc trưng cho một loại ung thư (độ đặc hiệu).
3. Theo dõi
hiệu quả điều trị:
Nồng độ dấu ấn K phản ánh mức độ thành công điều trị :
+ Nồng độ dấu ấn K giảm, trở về mức bình thường: khối ung thư đã được lấy đi hoàn toàn hay ung
thư đã được đẩy lùi.
+ Nồng độ dấu ấn K tăng cao dai dẳng sau khi đã giảm xuống trong thời gian ngắn: ung thư còn
sót hay ung thư di căn.
4. Giám
sát tái phát: Nồng độ dấu ấn K tăng sau một thời gian về bình thường => Ung thư tái phát.
CHỈ ĐIỂM
UNG THƯ CÁC MÔ, CƠ QUAN
1. Ung thư gan-mật
- Yếu tố nguy cơ: xơ gan, viêm gan virus, nghiện rượu
- Chỉ điểm ung thư gan: AFP, CEA, GGT, LDH
- Chỉ điểm ung thư đường mật: CA19- 9, CEA, ALP
1.1. Alpha-fetoprotein
(AFP).
+
Nguồn gốc: tô chức bào
thai (gan, noãn hoàng)
+
giá trị bình thường:
AFP < 10-20 ng/mL
Tuần thứ
12~15 thai: 30~40 ng/mL
Lúc sinh:
30 ng/mL
>1 năm
(adult): <20 ng/mL
+ Chỉ
định
- HCC
(Ung thư tế bào nhu mô gan). Độ nhạy 70% to 80% tùy giai đoạn và trạng thái bệnh
- XN
định kỳ 6 tháng cho BN xơ gan. Nguy cơ cao khi AFP > 200 ng/mL
- Ung thư tinh hoàn. Độ nhạy 60% to 80% khi kết hợp với β-HCG
- Theo
dõi (1 tháng sau phẫu thuật):
. AFP giảm xuống mức bình thường =>
Kết quả tốt
. AFP tăng: chưa phẫu thuật triệt để hoặc tái phát
- chẩn đoán khuyết tật ống thần kinh, Down: AFP trong dịch ối > 2.5 lần bình thường
- Tăng
không đặc hiệu
. Viêm gan mạn,
cấp, xơ gan (AFP tăng 4 lần
bình thường)
. K biểu mô khác di căn, phụ nữ mang thai
1.2. AFP-L3
AFP có thể phân tách thành 3 đồng dạng là AFP-L1, AFPL2 và
AFP-L3 bằng phương pháp điện di, các dạng này khác nhau bởi các chuỗi đường, làm cho chúng có ái lực khác nhau đối với LCA (Lens culinaris
agglutinin)
+ AFP-L1: bệnh
gan lành tính,
+ AFP-L2, khối
u noãn;
+ AFP-L3 tế bào
gan ác tính.
. Vì
vậy, xác định tỷ lệ % AFP-L3 với nồng độ AFP
toàn phân giúp chẩn đoán sớm K so với chỉ dùng AFP
. AFP-L3 được tính theo công thức sau
AFP-L3 % =
AFP-L3 : AFP toàn phần x 100, (BT < 10%)
+ chỉ định: Phát hiện
sớm nguy cơ phát triển K gan ở BN bệnh gan mạn tính, đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi tái phát K gan
1.3 .
Des-gamma-Carboxy Prothrombin (Pivka II)
- DCP: Leibman phát hiện năm 1984, là một prothrombin bất thường
- DCP được tạo ra do rối loạn quá trình carboxyl hóa acid Glu của prothrombin (quá trình này phụ
thuộc vit K, khi thiếu vit K thì
DCP được hình thành).
- DCP tăng trong K gan.
. DCP và AFP-L3 xem như những XN bổ sung cho nhau để chẩn đoán K gan.
. DCP > 7,5ng/mL
là nghi ngờ K gan.
. DCP > 300 ng/mL chẩn đoán K gan 35-91% và với khối u < 3cm từ 19-48%.
. XN mỗi 4-6 tháng cho nhóm nguy cơ cao: HBV/HCV.
2. Các chỉ điểm ung
thư đương tiêu hóa
Ung thư đại trực tràng, ung thư tụy: CEA, CA 19-9.
Ung thư dạ dày: CEA, CA
72-4, CA 19-9
2.1.
Carcino-embryonic antigen (CEA)
+ Ung thư
bào thai được nói đến lần đầu tiên vào năm 1965 và được coi là chỉ điểm đặc hiệu
cho ung thư Đại -Trực tràng
+
giá trị tham chiếu: < 5 ng/mL
+ Chỉ
định:
1. chẩn đoán
. K
đại tràng (giá trị nhiều hơn trong theo dõi điều trị)
. K trực tràng: Độ nhạy tùy giai đoạn & biệt
hóa từ 25% tới 80%
. K tụy, ruột non, dạ dày: Mức liên quan tới giai đoạn và biệt
hóa và kết hợp với các chỉ điểm ung thư khác
. K Phổi (Adenocarcinoma)
2.Theo dõi XN sau mổ
+ 6 tuần
sau mổ nếu CEA bình thường tiên lượng tốt.
+ Định kỳ
3 tháng/ XN 1 lần
. Nếu CEA > 50% bình thường là
dấu hiệu tái phát (trước khi có
dấu hiệu lâm sàng)
* Tăng không do
ung thư: gấp 2 bt, thường < 10 ng/mL
. Hút
thuốc: CEA tăng nhẹ ở 4.5% trường hợp
. Giai đoạn đầu viêm ruột: xơ gan, viêm gan mạn
. Giai đoạn đầu
bệnh COPD (emphysema)
. Suy thận mạn
2.2. CA 72-4 (Cancer
Antigen 72-4)
+ giá trị
tham chiếu: <6.9 U/mL .
+ chỉ định:
1. Ung thư biểu mô dạ
dày:
.Độ nhạy chẩn đoán 28-80%, thường ở khoảng 40-46%,
.Có tương quan giữa giai đoạn bệnh và mức độ tăng CA 72-4.
.Sau phẫu
thuật, nồng độ CA 72-4 về bình thường và duy trì ở khoảng bình thường khi không còn khối u.
.Trong 70 % trường hợp tái phát, CA 72-4 tăng trước hoặc đồng thời với chẩn đoán lâm sàng tái phát bệnh.
.Nồng độ CA 72-4 trước phẫu thuật có thể có giá trị tiên lượng.
Các chỉ điểm trong
ung thư dạ dày
Độ nhạy (% BN có giá trị bất thường)
2. Ung thư biểu mô buồng
trứng:
.Độ nhạy chẩn đoán 47-80 % đã được ghi nhận trong ung thư biểu
mô buồng trứng.
.Độ nhạy chẩn đoán của CA 72-4
cao hơn CA 125 trong chẩn đoán ung thư biểu mô buồng trứng dạng nhày.
Sử dụng kết hợp CA 72-4 và CA 125 giúp tăng độ nhạy đối với chẩn đoán ban đầu và theo dõi điều trị
3. Ung thư đại trực
tràng:
.Sau khi cắt bỏ khối u hoàn toàn thì CA 72-4 giảm đáng kể.
.Trong quá trình theo dõi dài hạn, nồng độ CA 72-4 vẫn tăng khi khối u vẫn còn sót.
.Sử dụng kết hợp CA 72-4 và CEA
giúp tăng độ nhạy chẩn đoán 10% trong
việc theo dõi tái phát hậu phẫu.
3.2.3. Pepsinogen.
. PG I and PG II là tiền
chất của pepsin
. Chúng được sản xuất bởi tế bào chính của dạ dày
Tiến triển ung thư dạ
dày
Giả thiết:
Niêm mạc dạ dày bình thường => Viêm
dạ dày bề mặt => Viêm teo niêm mạc => Viêm dạ dày xâm lấn => Ung thư
+ Nhiễm H.Pylori, Stress, Tuổi cao, etc.
+ Mất
tế bào chính dẫn đến giảm tiết
pepsinogen
Sàng lọc chẩn đoán
ung thư dạ dày với Pepsinogens
Pepsinogen I & II => Xác định viêm dạ dày thể teo (giảm PG I and giảm PG I/II) => Nội soi
* Ung thư Tụy.
- Ung thư tụy là thầm lặng
và nặng
- Thường gặp ở lứa tuổi < 65 và
thường có liên quan đến viêm tụy, đái đường và xơ gan trước
đó.
- Chế độ ăn, uống là một yếu tố liên quan rõ.
- Tỷ lệ sống sót sau 5 năm là
3%.
- Phân lớn là
ung thư tụy ngoại tiết hơn là
ung thư tụy nội tiết
- Các chỉ điểm K liên quan đến ung thư tụy gồm: CA 19-9, CEA, insulin, amylase, lipase, trypsin, và ferritin.
2.4. CA 19-9
(Carbohydrate Antigen 19-9)
+ Giá trị tham chiếu: < 37 U/mL.
+ Chỉ
định:
1. ung thư tụy, ống mật
- CA 19-9 là chỉ
điểm được chọn ưu tiên trong chẩn đoán và
theo dõi điều trị ung thư tụy, ống
mật.
- Ung thư tụy ở
giai đoạn sớm ít có dấu
hiệu cảnh báo. Khi BN có triệu chứng
và CA 19-9 cao thì ung thư tụy thường ở giai
đoạn tiến triển rồi.
- Nồng độ CA 19-9 tương quan với
giai đoạn ung thư.
N0M0 < 1000 U/mL
M0 (di
căn hạch) > 1000 U/mL
di căn gan > 10000 U/mL
2. Ung
thư trực tràng.
Độ nhạy CA 19-9 kém hơn CEA vì CA 19-9 thường chỉ tăng ở giai đoạn cuối của
ung thư. Tuy nhiên độ đặc hiệu của CA 19-9 tốt hơn CEA nên xét nghiệm CA 19-9 cần thiết để phân biệt ung thư trực tràng với rối loạn tiêu hoá lành
tính.
3. Ung thư dạ dày.
CA 19-9 là
dấu ấn kết hợp với CA 72-4, CEA
CA 19-9 tăng không do
ung thư
+ Bệnh lành tính hay viêm cơ quan tiêu hóa như :
. xơ gan cổ
chướng
. viêm tụy cấp
(!) nồng
độ có thể tới 500 U /
mL (thường khoảng 100 U / mL)
+ Xơ
hóa: nang phổi cấp
+ Tắc
mật: nồng độ có thể tới 30,000 U/mL
3. Ung
thư phổi
NSCLC (None-small
cell lung cancer)
SCLC (Small cell lung cancer)
3.1. CYFRA21-1
+ giá trị
tham chiếu:< 3,3 ng/mL
+ chỉ định
:
- Tăng cao và có giá trị nhất trong NSCLC. Chẩn đoán và
theo dõi điều trị K phổi tế bào vảy và biểu mô tuyến:
độ nhạy và độ đặc hiệu từ 46% -
68% với ngưỡng 3,3 - 3.6 ng/mL.
- Có vai trò
tiên lượng tỷ lệ sống ở bệnh nhân NSCLC được mổ ở giai đoạn sớm.
- Tăng
trong ung thư khác: Bàng quang, buồng
trứng, cô tử cung
3.2. NSE (Neuron-specific enolase)
+ giá trị
tham chiếu: 15,7 - 17,0 ng/mL
+ chỉ định:
- Ung thư phổi tế bào nhỏ: Độ nhạy > 70% (50%: giai đoạn khu trú, và 78% giai đoạn tiến xa)
Thời gian bán hủy ngắn. Không bền (<60 phút)
- Tăng
trong ung thư khác:
. Neuroblastoma
. K tuyến giáp thể tuỷ
. K nội tiết của tuyến tụy
. Melanoma.
3.3. Pro-GRP (Pro
Gastrin Releasing Peptide):
+ Hormone
của tế bào nội tiết thần kinh.
+ Tham
chiếu: < 50 pg/mL
Ngưỡng: 150pg/mL cho độ đặc hiệu cho K là 100%
+ Chỉ
định:
- Hỗ
trợ chẩn đoán SCLC và chẩn đoán
phân biệt NSCLC và SCLC
.
3.4. SCC (Squamous Cell Cancer, SCCA)
+ Tham chiếu:
<2,5 ng/mL
+ chỉ định:
1. Ung thư tế bào vảy
Một loại K
đặc biệt có nguồn gốc màng nhầy và hệ hô hấp
- Ung thư
phổi tế bào vảy
- Ung
thư cổ tử cung
- Ung
thư đầu cổ
4. Ung thư tuyến tiên
liêt
- Là
loại ung thư phổ biến
thứ 2 ở đàn ông .
- Các triệu chứng bao gồm: Khó tiểu tiện, đau và chảy máu.
- Khoảng 60 % phát hiện trước khi di căn và thường tiên lượng tốt.
- Các dấu ấn K thường dùng : PSA, fPSA, ACP, .
4.1. Prostate
specific antigen (PSA)
+
giá trị bình thường
. < 50 tuổi: PSA < 2.5 ng/ml
. > 50 tuổi:
PSA < 5 ng/ml
fPSA/PSA > 0.19
. Chỉ định: K tuyến tiền liệt
(prostate cancer), không đặc hiệu
+ Sàng
lọc: nam giới trên 50 tuổi làm XN định kỳ
+ Chẩn đoán: Khám
lâm sàng, siêu âm, xét nghiệm
PSA, sinh thiết.
5. Các chất chỉ điểm trong ung thư phụ khoa
* Ung thư vú
. Các chỉ điểm K thường dùng: CA 15-3, CEA.
. Tỷ lệ sống với K vú hiện nay là 90 %.
. Nếu chưa di căn ra mô xung quanh và hạch bạch huyết tỷ lệ sống là 100 %.
5.1. CA15-3 (Cancer
antigen15-3)
+
giá trị tham chiếu: < 30 U/mL
+ Chỉ
định :
1. chẩn đoán: K vú
+ là
chỉ điểm K đặc hiệu nhất, Kết hợp CA15-3 &
CEA tăng độ nhạy lên 10%
+ CA15-3 > 50 U/mL nghi ngờ có di căn
2. Theo dõi điều trị: Ngay sau
mổ 6 tuần
+ Định kỳ
XN 6 tháng/ lần trong 3
năm , khi tăng > 50% bt khả
năng tái phát hoặc di căn
+ Định kỳ
XN hàng tháng khi điều
trị hóa chất (khả năng đáp ứng điều trị) hoặc theo dõi di căn
+ Tăng không đặc hiệu: Xơ gan, viêm
gan cấp, viêm gan mạn, các di căn: tụy, buồng trứng,
phổi, dạ dày,.v.v
* Ung thư Buồng trứng
+ K buồng trứng là loại ung thư thầm lặng và gây tử vong cao hơn các loại
ung thư phụ khoa khác.
+ Các nguy cơ tăng theo tuổi, tiền sử gia đình, tình trạng sinh đẻ
(chưa sinh hoặc số lần
đẻ thấp)
+ Các chỉ điểm K thường dùng: CA125,
HE4 (chỉ số ROMA), CEA, HCG, CA 72-4
5.2. CA 125 (cancer - antigen 125)
+
giá trị tham chiếu: < 35 U/mL
+ Chỉ
định:
1. chẩn đoán
- K
buồng trứng (ovarian cancer)
- Độ
nhạy cao khi kết hợp với CEA và CA72-4
2. Theo dõi điều trị:
-
Sau phẫu thuật: CA125 tăng có
giá trị tái phát và di căn
- Chẩn
đoán sớm trước dấu hiệu lâm sàng khi mức CA125
tăng trên 50%
-
Tăng không đặc hiệu: Xơ
gan kèm cổ trướng, tràn dịch màng phổi, Viêm phúc mạc, có thai tháng thứ 3,.v.v.
5.3. HE4. (Human
epididymis protein 4)
+ Tham
chiếu : thay đổi theo tuổi
dưới 40 tuổi:
<60.5 pmol/L
40 - 49 tuổi: <76.2 pmol/L
50 - 59 tuổi: <74.3 pmol/L
60 - 69 tuổi: < 82.9 pmol/L
>70 tuổi: <104 pmol/L
+ chỉ định:
1. Ung thư buồng trứng
.HE4 có độ nhạy như CA 125 trong chẩn đoán K buồng trứng nhưng đặc hiệu hơn trong chẩn đoán phân biệt K và U lành vùng hố chậu giai đoạn
sớm.
.Thường kết hợp HE4 và CA 125 và tính chỉ số ROMA để tăng tính đăc hiệu của chẩn đoán
Thuật toán ROMA: Thuật toán tính nguy cơ
ung thư buồng trứng
* Ung thư tử cung.
. K tử cung là loại có thể điều trị khỏi nếu được phát hiện sớm
. Chỉ điểm thường dùng : SCCA đối với K tế bào vảy
6. Ung thư tuyến giáp
Phân loại theo mô học
6.1. TG (Thyroid
globulin)
+
Giá trị tham chiếu < 25 ng/mL
+ Chỉ
định:
1. K tuyến giáp
. Không có giá trị cao chẩn đoán ban
đầu K tuyến giáp biệt hóa
ngoại trừ trường hợp ung thư di căn, lúc đo giá trị Tg tăng cao hơn rất nhiều so với bệnh lành tính
2.Theo dõi sau mổ:
- Trong máu người bình thường có Tg với nồng độ thấp. Lượng Tg trong máu cho thấy có sự hiện
diện của mô tuyến giáp.
- Ở người bị cắt bỏ hoàn toàn tuyến giáp, không còn phát hiện được Tg trong máu.
- Sau mổ:TG
phải giảm xuống không định lượng được. Nếu TG còn
cao: mổ chưa hết hoặc
di căn
3.Giám sát tái phát.
- Có giá trị phát hiện sớm tái
phát K tuyến giáp sau phẫu thuật cắt
bỏ một phần/toàn bộ tuyến giáp ở K tuyến
giáp biệt hoá.
- XN
1 lần/ tháng trong 6
tháng đầu, sau đó 1 lần/ 3 tháng
. Khi TG > 5 ng/mL cân theo doi chặt che tái phát hoặc di căn
. Tăng không đặc hiệu: Viêm tuyến giáp, bướu giáp
6.2. CT (Calcitonin)
+ giá trị
tham chiếu: < 10 ng/mL
+ chỉ định
:
Medullary thyroid
cancer
- Là dấu ấn nhạy và đặc hiệu đế chẩn đoán sớm & theo dõi điều trị ung
thư tuyến giáp dạng tủy (Có thể phối hợp với CEA để chẩn đoán & theo dõi ung thư giáp dạng tủy).
- MTC có nguồn gốc từ tế bào C (parafollicular cells), nơi sản xuất hormone calcitonin.
- Nghi ngờ BN ung thư tuyến giáp dạng tủy (tiền sử gia đình có người bị bệnh,…) và bệnh nhân với đa khối u tuyến nội tiết.
Sàng lọc và chẩn đoán: Nhóm nguy cơ cao (ung thư tủy,
tuyến giáp có tính chất gia đình)
Theo dõi điều trị.
. Sau mổ:
mức cao là mổ chưa hết
hoặc di căn
. XN 1 lần/
tháng, sau đó 1 lần/3 tháng
Tăng không đặc hiêu.
. Khối u Thần
kinh, U tụy nội tiết và tiêu hoá,
K giáp chưa biệt hoá (< 5%),.v.v
Tóm tắt các chỉ điểm
K trong huyết thanh
KẾT LUẬN
1) Các chỉ điểm ung thư rất có ích trong hỗ trợ chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt, theo dõi điều trị
cũng như giám sát tái phát ung thư
2). Khi có sự bất thường chỉ điểm K cần nhớ 3 nguyên
tắc cơ bản: loại trừ dương tính giả, phối hợp các chỉ điểm K và theo dõi động
học.
3). Cần
có sự phối hợp tốt giữa BS lâm sàng và cán bộ XN trong phiên giải kết quả.
4). Sử dụng hiệu quả các chỉ điểm K sẽ làm giảm chi phí và tăng hiệu quả điều trị.